淺析|單臂雙臂三臂臨床試驗

　　臨床試驗是以病人為研究對象的實驗研究,臨床試驗是腫瘤流行病學研究中的常用方法,常用于評價抗腫瘤治療方案,為腫瘤治療和預防提供科學依據。在進行臨床試驗設計時一般需要設立對照,正常情況下采用標準療法做對照,即以常規或現行的最好療法作對照。在ICH E10文件中臨床對照的選擇提供了五種類型:安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥物對照和外部對照,前四種對照方式要求試驗組和對照組來自相同的受試者總體,而“外部對照”組和試驗組不來自同一受試者總體。單臂試驗就是單組臨床試驗,指的是僅有一個組的研究,沒有為試驗組設計相對應的對照,它使用的是“外部對照”,是采用他人或過去的研究結果,與試驗組進行對照比較。例如:在抗腫瘤領域中,進行藥物研發的早期階段Ib/IIa期,可將接受受試藥物的一組患者與該研究以外的一組患者的結果進行比較。單臂研究可以是多中心的臨床試驗。與之對應的還有雙臂和多臂臨床試驗。一般情況下,兩組包括病例組和對照組(或者治療組/安慰劑組)。但是隨機對照臨床試驗的分組可以多于兩組(多臂臨床試驗)。例如,將治療組、無效對照組/安慰劑組與另一種現存有效的治療進行比較的項三臂臨床試驗。

　　試驗的設計類型——單臂、雙臂、三臂

　　在試驗過程中，依據試驗對照組的設置情況，可以將試驗的設計類型簡要分為單臂、雙臂、三臂試驗。

　　定義：

　　單臂臨床試驗(Single-arm Clinical Trial)：即單組臨床試驗，顧名思義，就是僅有一個組的研究，沒有為試驗組設計相對應的對照組,或者對照試驗為其本身。

　　常用于新藥研發的Ⅱa期。腫瘤新藥II期臨床試驗中，往往要對多個瘤種、多種劑量或用法進行探討，目的是淘汰無效劑量、篩選敏感瘤種，以便進一步深入研究。單臂試驗又分為單臂單階段和單臂多階段，最簡單的試驗設計即為單臂單階段試驗，其在計劃的樣本數量的病人都接受治療后，根據治療效果最后得出試驗結論。單臂單階段試驗設計的缺陷是：如果在達到最后樣本量之前，發現治療無效，也不能終止試驗，造成資源浪費和倫理學困境。

　　雙臂臨床試驗(Double-arm Clinical Trial)：即為兩組試驗，病例組和對照組（或者叫治療組/安慰劑組）。

　　三臂臨床試驗(Three-arm Clinical Trial)：是指臨床試驗有一個實驗組、一個陽性對照組、一個安慰劑對照組。這里的陽性對照是一個專業表述，即一種干預方法，比如一種藥物、療法或醫療器械。這種干預方法的有效性以前已經是明確的，可以理解為上文所述的“目前已有的標準治療方法或藥物”。這種對照可以進一步說明新療法的有效性。

　　單臂臨床試驗的適用情況

　　一、探索性試驗

　　空格抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則指出：由于Ⅱ期臨床試驗是探索性研究，而非確證性研究，而且惡性腫瘤幾乎不可能自行消退，可以認為腫瘤的縮小幾乎完全是藥物的作用。因此Ⅱ期可不采用隨機對照設計。但在有常規標準有效治療方法時，推薦采用隨機對照設計，將常規標準有效治療方法作為對照，目的是盡量在臨床試驗的早期階段就能檢驗出藥物相對已有治療在療效上是否具有優勢。

　　二、考察安全性的Ⅳ期臨床試驗

　　空格當Ⅳ期臨床試驗目的為考察廣泛使用條件下藥物的安全性，已經可能導致少見的不良事件(或不良反應)時，可以采用單組試驗。

　　三、 一些特殊目的或特殊情況下的單組試驗

　　空格經國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準，并參考國內外的文獻資料，采用外部對照的單組設計的優效性臨床試驗。需要注意的是，此時的試驗組采用聯合用藥的方式，即在標準藥的基礎上添加新藥，是SFDA默許的。

　　單臂臨床試驗的樣本量估計

　　空格當然，單臂臨床試驗有自己的樣本量估計方法，根據上述三種不同的適用情況，有不同的選擇，后兩者可以按照等效性、優效性、非劣效性的單組設計來估計樣本量，而探索性試驗的最常用的的是Simon二階段研究設計(也叫作最優化兩階段設計Optimal Two-stage Designs)。這個設計方法顧名思義，研究中分為兩個階段，研究者可以通過兩個階段進行小樣本的研究，如果取得預期的療效，再進行深入的研究，反之，則放棄研究，以最大程度地節約經費。

　　評價雙臂隨機對照臨床試驗

　　應該指出，從未進行過完美的隨機對照臨床試驗 (randomized controlled trial, RCT)。任何 RCT 都可能因為某些方法學問題而受到非議。對研究進行嚴格評價的關鍵問題在于：這類評價雖可被看作一次學術實踐，但真正的目的是評估我們能夠對研究結果施加多大的權重，以及我們能夠在多大程度上將試驗結果推廣到日常實踐以指導臨床治療。在嚴格評價研究數據時，應總是謹記這些務實的問題。

　　目前已有大量可用的評價核查清單，但沒有一個是完美的。個別問題的產生可能只與某一項研究有關。此外，某些疾病狀態可能會引起影響該領域研究的方法學問題，并且這些問題僅針對該疾病狀態。因此，任何評價核查清單都不可能面面俱到，只能將其視為一個廣泛的框架進行應用。然而，在最一般的層面上，評估 RCT 的質量時會出現三種可能的情況：

　　方法學合理

　　方法學不理想

　　方法學不合理/存在致命缺陷

　　首先評估的問題是一項研究是否達到了明確的最低質量標準（即，在最低可接受的樣本量、盲法質量[如果可以進行盲法] 和隨訪時長等方面）。

　　以下框架形成了評估隨機對照臨床試驗的初始備忘錄，但其他問題也會產生，這取決于具體研究。