Nature子刊：兩熱門蛋白存在共同通路

　　肌萎縮側索硬化癥ALS也被稱為盧迦雷氏病，是一種成人型的神經退行性疾病，其表現是運動神經元過早退化，從而導致患者身體出現進程性的致命癱瘓。研究顯示這種疾病有兩種致病蛋白，它們具有不同的功能。日前，加州大學San Diego醫學院細胞與分析醫學系的研究人員發現這兩種蛋白的功能都作用于一條共同的通路。

　　目前還沒有治療ALS的辦法，不過這項新研究發現了一些靶點基因可以用于衡量運動神經元的健康程度，而且還有望推動ALS治療藥物的研發工作。該研究將于九月三十日發表在Nature Neuroscience雜志上。

　　該研究中的兩種蛋白是FUS/TLS和TDP-43，它們會與負責翻譯DNA信息合成蛋白質的RNA結合。正常細胞的TDP-43和FUS/TLS位于細胞核中，能夠幫助維持RNA的正常水平。而大多數ALS患者體內的這兩種蛋白卻被排出細胞核，在細胞膜與細胞核之間的細胞質中積累，這使FUS/TLS和TDP-43無法執行其正常功能。

　　“在有缺陷的運動神經元中，TDP-43蛋白在細胞核外的細胞質中積累，”文章作者介紹到，“我們通過小鼠實驗發現，運動神經元細胞核中如果缺乏TDP-43和FUS/TLS蛋白，受這兩種蛋白調控的三個基因表達水平會下降，而且我們隨后在人類神經元（來自胚胎干細胞）中也發現了同樣的現象。”

　　加州大學San Diego分校的科學家團隊曾于2011年發現，小鼠大腦中超過三分之一的基因都是TDP-43的直接靶標，這些基因的功能都受其影響。在這項新研究中，他們將FUS/TLS蛋白對基因功能的影響與TDP-43進行了比較。他們本以為這兩種蛋白所影響的目標基因應該會出現大量的重疊。

　　“令人稱奇的是，我們發現這兩種蛋白所靶標的基因只有少量是相同的，而且這些受到它們共同影響的基因都具有特別長的內含子或非編碼片斷。這類基因都對神經突觸的功能有著重要影響，”該研究的主要研究者，加州大學San Diego分校細胞和分子醫學系助理教授Gene Yeo博士說。“這些受到兩種蛋白共同影響的基因意味著運動神經元的退化受到一條通用通路的影響。”

　　為了研究這兩種RNA結合蛋白的功能，科學家們通過反義鏈寡核苷酸等技術敲除了小鼠大腦中的FUS/TLS和TDP-43基因，模擬了這兩種蛋白被排出細胞核的情況。該研究導致一系列基因的表達發生了改變，隨后研究人員還在人類細胞中重復了這一結果。

　　“如果我們能夠通過某種途徑來阻止這些基因表達的下調，就可能找到延緩或停止運動神經元退化治療ALS的新藥物靶點，” Yeo說。

　　在其他神經退行性疾病中，TDP-43和FUS/TLS蛋白也是核心分子。有研究顯示，在額顳葉癡呆中TDP-43和FUS/TLS異常蛋白也會在神經元細胞質中積累。此外，這種積累現象也是導致阿爾茨海默癥患者癡呆的第二大因素。