裴端卿教授最新Cell子刊文章

　　來自中科院廣州生物醫藥與健康研究院的裴端卿教授在iPS研究領域成果頗豐，近期針對誘導多能干細胞iPSCs的一個重要問題，他與另外一位研究人員發表了題為“Order from chaos: single cell reprogramming in two phases”的文章，點評了關于iPS重編程階段的新成果。

　　多能干細胞(Pluripotent stem cell，Ps)是當前干細胞研究的熱點和焦點。它可以分化成體內所有的細胞，進而形成身體的所有組織和器官。因此，多能干細胞的研究不僅具有重要的理論意義，而且在器官再生、修復和疾病治療方面極具應用價值。但是過去認為多能干細胞只能從人胚胎中獲得。2007年，美國和日本科學家發現，應用人和鼠的正常皮膚細胞，導入KLF4、OCT4、SOX2和C-MYC四種基因，即可由正常體細胞轉化成多能干細胞。這種基因誘導而產生的多能干細胞稱為誘導多能干細胞(iPs)，除了皮膚細胞，其他體細胞也可以產生iPs。

　　由此今年剛剛公布的諾貝爾生理/醫學獎就授予了英國科學家約翰?戈登(John B. Gurdon)和日本科學家山中伸彌(Shinya Yamanaka)，獲獎理由就是他們證明了“成熟細胞可被重編程恢復多能性”。

　　可以說多能干細胞研究和應用將會成為21世紀最偉大的醫學生物學成就之一。然而，iPS從研究理論走向臨床應用還有很艱難的路要走。現階段，iPS臨床應用所遭遇的瓶頸是：1.誘導轉化成iPS的效率過低。2. C-MYC 和KLF4兩基因具有致癌性。iPS所面臨的這兩個問題是制約iPS臨床應用的最大問題。

　　針對重編程效率這一問題，已有許多科學家取得了進展，近期來自麻省理工的研究人員鑒定出新的基因標記物，從而可能有助于提高重編程效率，并允許科學家們預測哪些經過基因修飾的細胞將成功地變成多能性的干細胞。

　　以往的研究都是在大群細胞中觀測基因表達改變，而并非所有實際上重編程的細胞，使得難于找出參與這一過程的基因。而這項最新研究對小鼠胚胎成纖維細胞(embryonic fibroblast)進行重編程，然后在重編程過程的幾個不同階段，測量48個已知或者據推測參與多能性的基因表達水平，因此研究人員可以對產生 iPSC的細胞、沒有產生iPSC的細胞和只發生部分重編程的細胞的基因表達譜進行比較。

　　一旦重編程完成(所需時間在32到94天)，研究人員就尋找僅在最終變成iPSC的細胞中表達的基因，他們在最終變成iPSC的細胞中，鑒定出4個基因在這個過程的初始階段――大約在導入重編程基因之后的6天，就開始表達，這4個基因為Esrrb,Utf1,Lin28和Dppa2，它們控制著參與多能性的其他基因轉錄。研究人員也發現幾個之前被人們認為參與多能性的分子標記物，在只部分發生重編程的細胞中是有活性的，這提示著這些標記物是沒有用的。

　　除此之外，研究人員還開發了一種基因相互作用的新模式，可操控細胞朝著多能性轉變。以前人們一直認為重編程是一種隨機的過程，也就是說一旦四個重編程基因過表達，那么它們是否激活正確的基因從而讓一個特定的細胞變成iPSC，將純粹是個概率的問題。

　　這項研究意義重大，裴端卿教授指出，“iPS細胞的生成，之前被認為是部分隨機生成具有多能性的細胞，而這一研究改變了這種觀點，他們通過單細胞分析，發現了一種隨機的早期和分層后期階段，從而揭示出了可變重編程策略。”