5000余名兩會代表已接種新冠疫苗而臨床試驗卻還沒結束

　　自今年初不同新冠疫苗陸續上市以來，圍繞著疫苗有效性、副作用的爭論一直未曾停止。輝瑞等公司發布了疫苗研制過程中的臨床試驗數據，網上也出現了一些解讀這些的文章。那么，你是否能讀懂這些數據？藥物臨床試驗到底要做幾期？每期有什么不同？做完三期，是不是疫苗就能上市了？……今天的文章將為大家介紹藥物臨床試驗的基本輪廓。

　　相信很多人在醫院見過“藥物臨床試驗受試者招募”的公告，部分國內知名的大醫院，還設立有“臨床試驗中心”。臨床試驗就是讓人去做小白鼠嗎？——這種觀念早就過時了！但是，大部分人對臨床研究也只是“望文生義”“略知一二”。臨床試驗究竟做些什么？臨床試驗和臨床試驗都一樣嗎？臨床試驗通過的新藥就可以上市了？……今天我們就來了解一下藥物臨床試驗的基本輪廓。

國內的重要大醫院，都設有臨床試驗中心。

　　藥物臨床試驗的基本流程

　　盡管不同的國家或地區在藥品管理制度上存在差異，但新藥開發的過程基本是相同的。其中，臨床試驗是藥物研發、上市不可或缺的重要環節。

非臨床研究/臨床前研究

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發現苗頭化合物

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I期臨床試驗

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II期臨床試驗

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III期臨床試驗

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獲得上市許可

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IV期臨床試驗和不良反應監測

　　藥物臨床試驗，是指在人體（健康志愿者或病人）進行的、對該藥物的系統性研究，旨在了解藥物藥理、藥效、不良反應、吸收、分布、代謝、排泄等情況，從而確定試驗藥物的有效性和安全性。藥物臨床試驗也是新藥上市前必經的關鍵環節，為藥品監督管理部門審批新藥提供重要的依據。

　　從上面的流程圖可以看出，臨床試驗分為好幾個階段，層層推進。每個階段的臨床試驗有什么不同呢？下面我們將一一介紹，并輔以經典的案例解讀。

　　各階段臨床試驗的目的

　　I期臨床試驗：安全性研究

　　I期臨床試驗的主要目的是觀察人體對新藥的耐受性和藥代動力學，為制定給藥方案（用藥劑量，用藥方法）提供依據。耐受性研究，就是要找出人體對新藥的最大耐受劑量及其產生的不良反應。藥代動力學，就是觀察新藥在人體內的吸收、分布、生物轉化、排泄過程。

　　在I期臨床試驗階段，一般情況下，采用健康志愿者；對腫瘤藥物而言，通常采用腫瘤病人參加試驗。這一階段的受試者數量多在10~100例。

　　腫瘤免疫治療是近些年醫藥領域最熱門的話題之一，也是大眾一直關心的療法。2018年上市的“抗癌神藥”帕博麗珠單抗，便是一款廣為人知的免疫治療藥物。它的獲批之路，可以很好地體現臨床試驗“層層推進”的特點。現在，帕博麗珠單抗已經在肺癌、黑色素瘤、食管癌等多種實體瘤中獲批，其系列臨床試驗以“KEYNOTE”命名，后面的編號代表不同的臨床試驗，我們就以非小細胞肺癌（NSCLC）相關試驗為例。

　　順風順水的帕博麗珠單抗

　　商品名：可瑞達

　　俗稱：K藥

　　制藥公司：默沙東

　　I期臨床試驗，KEYNOTE-001

　　KEYNOTE-001試驗中，不僅納入了非小細胞肺癌患者，也納入了黑色素瘤的患者，共包含5個部分，具體信息可在臨床試驗資料庫（ClinicalTrials.gov）查詢[1]，這里節取2個部分做說明。

　　部分1：首先，基于臨床前試驗的結果，根據藥理學設計了多種試驗劑量，給受試者（也就是黑色素瘤和非小細胞肺癌患者）靜脈輸注帕博麗珠單抗。

　　單劑量有3種方案：1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg （注：此劑量是以臨床前研究的動物試驗數據為基礎，影響藥動學/藥效學的因素很多，在試驗過程中可能需要優化調整），每2周給藥。單位mg/kg表示每公斤體重的給藥劑量，每位受試者根據自身體重不同，用藥量也不同。

　　此外，還進行了劑量滴定試驗。劑量滴定，就是指從小劑量開始逐漸加量，也有3種方案：

　　0.005mg/kg→0.3mg/kg→2mg/kg

　　0.02mg/kg→0.3mg/kg→2mg/kg

　　0.06mg/kg→1.0mg/kg→10mg/kg

　　并記錄受試者的各種情況。

　　部分2：在既往接受過或未接受過治療、且PD-L1表達陽性的非小細胞肺癌患者中，給予低劑量（2mg/kg）或高劑量（10mg/kg）帕博麗珠單抗治療（每2周或每3周1次）。記錄藥物的療效和安全性，還有PD-L1表達水平和藥物療效間的關系。KEYNOTE-001試驗為帕博麗珠單抗后續的研究奠定了基礎。

　　（注：PD-L1，即程序性細胞死亡受體配體-1，是腫瘤細胞組織的一項重要的檢測指標。正常情況下，人體的T細胞能識別并攻擊腫瘤細胞，但腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白能與T細胞表面的PD-1（程序性細胞死亡受體-1）結合，從而躲避T細胞的攻擊。帕博麗珠單抗，即是一種PD-1抑制劑，能阻斷兩者結合，使T細胞恢復攻擊能力。）

　　II期臨床試驗：有效性研究

　　在I期臨床試驗中，通常不能在健康志愿者身上證實新藥的治療作用。而且，藥物在病人體內的作用方式通常和在健康人身上不同，尤其是那些可以影響腸、胃、肝、腎的藥物。例如，治療反流性食管炎的伏諾拉生是一種抑制胃酸的藥物，服用藥物后，腎功能損傷患者的血藥濃度（指藥物吸收后，在血漿內的總濃度）比腎功能正常者要高。因此，II期臨床試驗將對少數病人志愿者（一般在100~500例）給藥，重新觀察藥物的耐受性和藥代動力學情況，初步評價藥物的治療作用。

　　受益-風險評估

　　通過前兩期的臨床試驗，藥品開發單位必須對試驗藥物的受益/風險比進行評估，以確定是否有必要進一步研究該藥品。一般來說，為了治療某種疾病而接受某種藥品的受益，應該超過使用該藥帶來的風險。一個受益/風險比不可接受的藥物，不會得到藥品監督管理部門的批準。

　　2013年，歐洲藥品管理局（EMA）宣布，在歐盟暫停口服酮康唑的上市許可，理由是“因口服酮康唑在治療真菌感染中，肝損害風險超過受益”。一方面，口服酮康唑的有效性數據有限，且有其他可以替代的藥物；另一方面，雖然肝損害是已知抗真菌藥的副作用，但是口服酮康唑的肝損害發生率和嚴重性高于其他抗真菌藥物，而且在使用推薦劑量治療的早期就會出現肝損害，尚無可以完全降低肝損害風險的措施——因此，暫停該藥物的上市許可。[2]（注：這里是指口服的酮康唑，并不指酮康唑外用劑，如乳膏、軟膏等，因為外用制劑全身吸收酮康唑的量很少。）

　　歪打正著的西地那非

　　商品名：偉哥

　　俗稱：藍色小藥丸

　　制藥公司：輝瑞

　　我們知道，藥物臨床試驗中，很重要的一點是觀察各種不良反應。但是，出現不良反應就一定是“負面”的嗎？——并不是！“大名鼎鼎”的西地那非，治療勃起功能障礙（ED）的藥物，就是將臨床試驗中發現的不良反應及時調整為主攻方向，并取得巨大成功的典范。

　　20世紀80年代，輝瑞公司開展了西地那非治療心絞痛的臨床試驗，西地那非雖然在實驗室和動物實驗中很理想，卻在臨床試驗中沒有顯示出預期的療效，研發計劃中止，公司不得不回收試驗藥物。讓人意外的是，很多受試者拒絕上交試驗藥物。研究者發現，西地那非能導致受試者陰莖充血的不良反應，于是建議輝瑞公司調整研發方向，開發西地那非用于治療ED適應證，最終證實了它對ED的療效。1998年，西地那非獲得了美國FDA的上市批準，也成為了一個業界傳奇故事。[3]

　　III期臨床試驗

　　在I、II期臨床研究的基礎上，將試驗藥物用于更大范圍的病人志愿者（多在幾百到幾千人）身上，進行擴大的臨床試驗，進一步評價藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，評價受益/風險比。

　　III期臨床試驗是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準提供依據的關鍵階段。

　　臨床試驗設計的優化：II/III期臨床試驗

　　傳統情況下，應該先進行II期臨床試驗，再進行III期臨床試驗。但是，各階段都需要時間，完全等待上一階段試驗結束再開展下一階段試驗，會導致試驗的總時間較長。過去常常要用數年開發一款新藥，這就是其中一個原因。

　　隨著理論方法的不斷成熟，模擬計算能力不斷進步，實踐經驗不斷積累，臨床試驗設計也在不斷改進。II/III期臨床試驗設計，就是將II期和III期臨床試驗進行“無縫連接”，旨在縮短II期和III期臨床試驗之間的時間間隔、減少試驗的總樣本量、提高研究的效率等，逐步增加臨床應用。這種試驗設計，在加速藥物研發方面具有優勢，尤其是在抗腫瘤藥物中。但是，應用這種試驗設計前，需要全面評估設計方法、操作、統計分析等方面的問題，并與監管部門進行溝通。[4]

　　同理，這種“無縫連接”也可以應用于其他階段銜接，例如I/II期臨床試驗。新冠疫情期間，輝瑞/BioNTech、三葉草生物/Dynavax、Inovio的新冠疫苗臨床試驗，都應用過II/III期臨床試驗設計。

　　帕博麗珠單抗的II/III期臨床試驗

　　編號：KEYNOTE-010

　　接著上面帕博麗珠單抗的I期臨床試驗，我們繼續來看它的II/III期臨床試驗。

　　在KEYNOTE-010試驗中，共有來自24個國家、202個醫學中心參與，共納入1034名既往接受過其他治療，且PD-L1表達陽性（≥1%）的晚期非小細胞肺癌患者。這些患者隨機分為兩組，分別接受化療或帕博麗珠單抗（2 mg/kg或10 mg/kg，每3周1次）治療。結果顯示，和化療相比，使用帕博麗珠單抗能顯著延長患者的生存期，且不良反應更輕。此外，接受2 mg/kg和10 mg/kg劑量的患者，兩組患者的生存時間相似。[5]

　　無疑，這是一個令人鼓舞的結果。我們可以從以下幾個方面解讀KEYNOTE-010試驗的結果（尤其注意第三點）：

　　第一，帕博麗珠單抗的療效比傳統化療更理想，不良反應也更輕。這說明該藥品符合受益-風險評估的要求；

　　第二，試驗中使用的是單藥治療，且2mg/kg和10mg/kg相比，較低劑量并不存在劣勢；

　　第三，需要注意的是，從這個試驗結果，并不能推到所有的肺癌患者。試驗中納入的患者是有限制的：“既往接受過其他治療”、“PD-L1表達陽性”、“晚期”、“非小細胞肺癌”。事實上，試驗的患者納入和排除標準很詳細，包含很多指標，在此就不具體列出了。肺癌的組織病理和分子病理結果分為很多種，也就是說，如果肺癌的“PD-L1表達陰性”或者“病理結果不是非小細胞肺癌”，那單單KEYNOTE-010研究不能證明帕博麗珠單抗有效。

　　申請藥品注冊或上市許可

　　在完成I~III期臨床試驗后，要對收集的大量病人或健康志愿者的數據進行分析和處理，然后由研究者或/和申辦者（藥廠或開發院所）寫出總結報告，并將該報告和有關數據、連同臨床前的動物實驗和實驗室數據報送藥品監督管理部門，申報新藥上市許可證或生產批文，再由藥品監督管理部門進行技術審評。藥品監督管理部門，在美國為食品藥品監督管理局（FDA），在我國為國家藥品監督管理局（NMPA）。通常新藥的審批需要耗時數月，甚至數年。如果評審結果合格，則會頒發許可證，該藥品就可以合法進行生產和銷售。

　　帕博麗珠單抗在NSCLC的獲批

　　根據II/III期臨床試驗（KEYNOTE-010）的結果，美國FDA于2015年10月正式批準帕博麗珠單抗用于肺癌的治療，適應證是：單藥治療PD-L1表達陽性、既往經化療后出現疾病進展的晚期非小細胞肺癌患者（二線治療）。當時批準的用藥劑量是按照體重用藥2mg/kg。[6]

　　之后，研究者對包括KEYNOTE-001在內的試驗數據進行再次分析發現，按體重給藥和固定劑量給藥，具有相似的藥代動力學特征。針對低體重的患者，固定劑量更具有優勢，且固定劑量使用方便，最終確定使用200 mg固定劑量作為標準劑量，后續的臨床試驗也都采用了200 mg的固定標準劑量，產品說明書也進行了修改。

　　此后，帕博麗珠單抗還在不斷開展臨床試驗，拓展藥品的適應證。2016年10月，FDA基于KEYNOTE-024試驗（III期）結果，批準其單藥一線治療PD-L1表達≥50%的晚期非小細胞肺癌患者。2019年4月，FDA又根據KEYNOTE-042試驗（III期）結果進一步擴展了藥品適應證，即使對PD-L1相對低表達（≥1%）的晚期非小細胞肺癌患者，帕博麗珠單抗也是一線治療的合理選擇。[6]

　　IV期臨床試驗：監測

　　藥品上市前進行的前三期臨床試驗，是對較小范圍、特定群體的病人進行的評估，受試病人是經過嚴格選擇的。上市后，許多不同類型的病人將接受新藥治療。因此，需要在廣泛使用條件下，評估新藥在“普通人群”中的有效性和安全性。

　　不同國家對IV期臨床試驗的定義存在差異。在我國，并不是所有新藥都需要完成IV期臨床試驗。我國《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附件2中指出：屬注冊分類1和2的化學藥品（化學藥品注冊共分5類），要求進行IV期臨床試驗，最低病例數（試驗組）要求2000例。

　　 不良反應監測

　　新藥的批準上市，絕不意味著對其安全性評價的終止。藥物上市前所進行的臨床試驗終究是有限的。藥品上市后，臨床使用過程中發現與藥品有關的不良事件，必須及時向藥品監督管理部門報告。如果最終查明不良事件的確是由藥品引起的，那么藥品監督管理部門可能會要求藥廠修改說明書，增加警示語或限制藥品的使用范圍，嚴重時甚至要撤銷其上市許可。

　　歷經磨難的羅格列酮

　　商品名：文迪雅

　　制藥公司：葛蘭素史克

　　新藥上市后，對其有效性和安全性的評估不會停止。在糖尿病領域，著名的“羅格列酮事件”就是一個典型例子。

　　口服降糖藥物羅格列酮于1999年5月經FDA批準上市，2000年在歐洲上市，同年進入中國市場。由于其作用機制獨特、療效理想，很快成為“熱銷品”。2007年，發表在《新英格蘭醫學雜志》的一篇元分析（meta analysis）顯示，羅格列酮可能會增加心肌梗死發病率和相關疾病死亡率，一時間把羅格列酮推上風口浪尖。[7]

　　雖然這一分析在統計學方面也受到不少質疑，但FDA仍于2010年對羅格列酮采取了銷售限制，歐洲藥品管理局（EMEA）則基于同樣的數據將羅格列酮撤出歐洲市場。但是，圍繞羅格列酮安全性的爭議并未停止。

　　2001年，羅格列酮全球上市后不久，便啟動了一項評估羅格列酮心血管安全性和降糖療效的臨床研究（Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycemia in Diabetes, RECORD）， 共納入4447例2型糖尿病患者，隨訪5.5年。

　　2009年，RECORD研究公布的結果顯示，與對照組相比，羅格列酮治療組的患者，發生心血管住院、心血管死亡、全因死亡、卒中的風險未見明顯增加。但是，羅格列酮治療組患者的充血性心力衰竭發生率高于對照組。[8]

　　2010年，美國FDA要求葛蘭素史克公司委托第三方對RECORD研究結果重新審查。杜克大學臨床研究所（DCRI）負責此項任務，其完整的分析結果于2013年8月發表于《美國心臟雜志》。重新審查的結果與2009年公布的臨床試驗結果相似。[9]

　　2013年，FDA組織專家再次對RECORD研究結果投票，結果是：13票要求放寬對羅格列酮的使用限制；7票要求完全取消對羅格列酮的限制；5票建議維持現狀；1票要求羅格列酮退市。同年11月，FDA撤銷了2010年對羅格列酮的銷售限制，但要求制藥公司針對臨床研究中發現的心力衰竭問題修改產品說明書。

　　臨床試驗信息需要透明化

　　在信息化社會的大環境下，不僅是醫務工作者，很多患者、患者家屬、對醫藥行業感興趣的人，都會去查找藥品相關的各種資料。那么，藥物臨床試驗信息是否都能在網上查到？至2009年1月，全球已有17個世界衛生組織（WHO）認可的臨床研究一級注冊中心，在這些注冊中心的平臺上，公眾可以查找相關資料。

　　國內有藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（www.chinadrugtrials.org.cn），還有中國臨床試驗登記注冊中心（Chinese Clinical Trial Register）。全球范圍內，最常用的是美國國立衛生研究院（NIH）國立醫學圖書館所維護的臨床試驗資料庫（ClinicalTrials.gov）。

www.chinadrugtrials.org.cn

　　早在2007年，美國《食品藥品管理修正案》（FDAAA）明確規定，在美國開展的臨床試驗需在ClinicalTrials.gov進行注冊，試驗結束后需填報試驗結果摘要信息。但是，該法案的執行力并不理想。2016年，美國健康和福利部（HHS）發布了臨床試驗注冊和結果信息提交終極規則（final rule for clinical trials registration and results information submission），其中規定，一般情況下，臨床試驗提交結果信息不晚于臨床試驗完成后1年。[10]

　　2017年，WHO聯合15個研究組織在《英國醫學雜志》（BMJ）上發表了關于臨床試驗透明化的聯合聲明，要求所有臨床試驗結果摘要必須在WHO下屬的臨床試驗注冊平臺公開11（注：這里指的是結果摘要，而不是臨床研究原始數據）。[11]

　　然而，在2020年1月，《柳葉刀》雜志發表了一項研究，對2018年3月~2019年9月在ClinicalTrials.gov注冊的臨床試驗進行了調查，發現共有4209項臨床試驗需要提交結果報告，但只有40.9%（1722項）在1年內提交，僅63.8%（2686項）最終提交了結果（無論何時提交）。從完成臨床試驗到提交結果的平均時間為424天，較相關法規規定的1年，延遲了59天。[12]

　　那中國的情況又是怎樣的呢？

　　我國臨床試驗的公開制度起步較晚，隨著2017年中國加入國際協調會議（ICH，International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use），國家藥品監督管理局（NMPA）也逐步開始制定相關的規范。2020年7月，我國頒布了《藥物臨床試驗登記與信息公示管理規范（試行）》，第二章第十五條指出：“臨床試驗完成后，申請人應在臨床試驗完成日期十二個月內在登記平臺登記臨床試驗結果信息”；第三章第十八條中指出：“申請人登記的藥物臨床試驗信息，經審核符合藥物臨床試驗許可信息及填寫指南等要求的，予以公示。公示的主要信息包括試驗藥物基本信息、申請人信息、臨床試驗方案基本信息、主要研究者信息、各參加機構信息、倫理委員會信息、試驗狀態信息等，但規定僅用于監督管理而不予公示的信息和附件除外。”

　　2020年2月，《中華醫學科研管理雜志》發表了一篇文章，研究者用人工檢索了2009年7月24日前在ClinicalTrials.gov注冊的中國臨床試驗；用計算機檢索了中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、EMbase數據庫，調查中國臨床試驗結果發表情況。文章最終納入654個中國臨床研究，僅3.8%（25項）在ClinicalTrials.gov發表了研究結果，11.3%（74項）的臨床研究有屬于該臨床研究的結果發表文獻（有效文獻）。臨床研究完成至結果發表時間，主要時間間隔集中在3年。[13]

　　事實上，臨床試驗結果的公開也是臨床試驗對受試者應盡的道德責任。2013版《赫爾辛基宣言》明確列出了對臨床研究注冊、出版和結果發布的條文。隨著包括FDA、歐洲藥品管理局（EMA）、國際醫學雜志編輯委員會（ICMJE）、WHO等對臨床試驗結果公開的法規和聲明紛紛出臺，臨床試驗結果的公開終將會是一種趨勢。

　　我國著名臨床藥理學家桑國衛院士在給《藥物臨床試驗與藥物臨床試驗管理規范（GCP）實用指南》（第2版）的序言中指出：

　　“應該銘記的是任何涉及人體的臨床試驗都有可能具有其風險性。因此，在藥物臨床試驗中必須注意兩個必不可少的重要方面：其一，保護人類受試者的安全和權益；其二，保證試驗數據及結果的科學性、準確性和可靠性。”

　　隨著臨床試驗制度的進一步完善，我們相信，臨床試驗的規范化程度能不斷改善，透明化程度會不斷提升，更充分體現臨床試驗的價值。

　　參考文獻

　　[1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01295827?term=KEYNOTE-001&draw=2&rank=1

　　[2] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ketoconazole-containing-medicines

　　[3] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020895

　　[4] http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=768744135afea3cc

　　[5] Roy S Herbst, Paul Baas, Dong-Wan Kim, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016； 387(10027): 1540-1550.

　　[6] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process

　　[7] Nissen SE，Wolski K．Effect of msiglitgzone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes．N Engl J Med. 2007； 356: 2457-2471．

　　[8] Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen, et a1．Rosiglitazone evaluated for cardiovascular in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicenter, randomized, open-1abel trial．Lancet. 2009； 373：2125．

　　[9] Mahaffey KW, Hafley G，Dickerson S, et a1. Results of a reevaluation of cardiovascular outcomes in the RECORD trial．Am Heart J. 2013； 166: 240-249．

　　[10] https://www.federalregister.gov/documents/2016/09/21/2016-22129/clinical-trials-registration-and-results-information-submission

　　[11] GOLDACRE B．The WHO joint statement from funders on trials Transparency．BMJ. 2017； 357: j2816．

　　[12] Nicholas J DeVito, Seb Bacon, Ben Goldacre. Compliance with legal requirement to report clinical trial results on ClinicalTrials.gov: a cohort study. Lancet. 2020； 395(10221): 361-369.

　　[13] 董敏，李漫芮，許楊，等. 中國臨床研究注冊與發表情況：8年后再次調查. 中華醫學科研管理雜志. 2020. 33（1）：70-74.