浙江大學PI最新Blood文章

　　來自浙江大學醫學院，美國希望之城醫療中心等處的研究人員發現了一種天然產物在治療白血病，誘發白血病細胞凋亡方面的重要作用，這有助于解決目前慢性髓細胞性白血病CML有效藥物伊馬替尼出現耐藥性的問題，相關成果公布在Blood雜志上。

　　文章的通訊作者是浙江大學醫學院首席研究員徐榮臻，主要研究方向為人惡性腫瘤發病機制和新型分子靶向性抗腫瘤藥物的研究。2005年入選浙江省跨世紀學術和技術帶頭人重點資助人員。2001年獲得美國癌癥研究協會Young Investigator Scholar獎。2008年入選浙江省衛生高層次創新人才培養對象。現為國家自然科學基金項目，國家863項目等評審專家。

　　慢性粒細胞性白血病，也稱為慢性髓細胞性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia, CML)，是一類骨髓中主要粒細胞不受管制地增長，并在血液中積累而形成的白血病。這種獲得性骨髓造血干細胞，即成熟的粒細胞(中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞)進行惡性克隆衍生，通常并伴生一種骨髓增生性疾病，這種疾病源自一種稱為費城染色體的染色體易位現象。

　　在20世紀末，伊馬替尼作為首個上市的Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑(TKIs)，在慢性髓性白血病治療領域獲得了巨大成功，引發了針對CML致病基因產物――BCR-ABL融合蛋白及其下游信號傳導旁路的研究熱潮。然而通過Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑藥物治療的患者，很大一部分會由于白血病干細胞，以及T315I突變Bcr-Abl而出現耐藥性。

　　在這篇文章中，研究人員發現了一種天然產物能有效清除白血病干細胞，以及T315I突變Bcr-Abl克隆，這在之前從未被發現過。這種生物堿就是小檗胺(berbamine)，這是一種雙芐基異喹啉生物堿，臨床已廣泛用于治療各種原因引起的白細胞減少癥。

　　而且研究人員在深入探索中，出乎意料的發現了小檗胺抗白血病活性的關鍵特異性靶標――CaMKII γ，小檗胺能特異性結合在CaMKII γ的ATP結合位置，抑制其磷酸化，誘發白血病細胞的細胞凋亡。

　　更重要的是，CaMKII γ在白血病干細胞中高度激活，但在正常造血干細胞卻活性低，因此將CaMKII γ識別可以作為小檗胺特異性靶標，以及調控多重LSC相關信號途徑的分子開關，這也就解釋了為什么小檗胺具有特殊的抗白血病活性。

　　研究人員還指出小檗胺也許是首個CaMKII γ ATP競爭抑制劑，未來可以作為一種新型分子靶向試劑，抑制CaMKII γ的活性，治療白血病。

　　作者簡介：

　　徐榮臻

　　研究方向: (1)白血病病因與發病機制;(2)抗白血病分子靶向藥物研究

　　個人簡介

　　徐榮臻 醫學博士，浙江大學醫學院，研究員，博士研究生導師。

　　1991 浙江醫科大學獲得醫學碩士學位，2001 浙江大學醫學院獲得醫學博士學位，2001 美國約翰霍普金斯大學訪問學者，2009-2010 美國City of Hope 國家醫學中心訪問學者。中華醫學會浙江分會血液學會委員,國際輸血和血液學雜志編委.

　　研究經歷:

　　主要從事人惡性腫瘤發病機制和新型分子靶向性抗腫瘤藥物的研究，近年來在人白血病細胞和肝癌細胞惡性增殖分子機制、新型分子靶向性抗白血病藥物的研究領域取得了系列成果：(1)發現了蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2過度活化和異常分布參與成人白血病細胞惡性增殖病理過程，Shp2是一種新的白血病相關細胞原癌基因 (Blood 2005，第一和共同通訊作者;Cell Research 2007，通訊作者)。(2) 發現了小分子化合物小檗胺能靶向性清除慢性髓系白血病干細胞，并證實通過抑制白血病干細胞存活必需的bcr/abl融合基因轉錄和核轉錄因子NF- κBp65進核獨特機制誘導白血病干細胞死亡(已發表系列相關論文13篇)。設計和合成了系列新型小檗胺衍生物，已申請國家新藥發明ZL(ZL申請號 200810060382.1，第一發明人)。(3) 發現了APOBEC3脫氨酶是肝癌細胞內誘發乙肝病毒HBX突變體產生的主要因子，證實APOBEC3脫氨酶及其誘發的HBX突變體能增強肝癌細胞克隆形成并促進其生長(Hepatology 2007，第一作者;Cellular Microbiology 2008，通訊作者)。

　　近年在國內外雜志發表學術論文50余篇， SCI收錄論文20余篇，其中影響因子大于10有2篇(Hepatology 和 Blood)。2007年應邀在Cell Research發表專題述評。應邀擔任Leukemia, Cell Biology International、Anti-cancer Drugs等國際期刊同行評審專家。獲得國家發明ZL1項，參編國家級工具書和教材2部。承擔國家自然科學基金面上項目5項，“十五”科技攻關項目子課題 1項，浙江省重大科研項目1項。浙江省自然科學基金3項。2005年入選浙江省跨世紀學術和技術帶頭人重點資助人員。2001年獲得美國癌癥研究協會 Young Investigator Scholar 獎。2008年入選浙江省衛生高層次創新人才培養對象。現為國家自然科學基金項目，國家863項目等評審專家。

　　學科專長和研究方向：

　　1.人白血病病毒病因與發病機制

　　2.新型抗白血病分子靶向藥物研發