“扶不起來的中藥”

　　一半上市藥企研發占比不足3%，管理者只知賣藥，鮮考慮做臨床研發，2021中藥何去何從？

　　“這是一個明確的信號！”回想起2019年10月25日全國中醫藥大會，這位應邀參與此次會議的中藥企業負責人，仍然非常激動，“圍繞中醫藥傳承創新，對中藥行業的進一步發展，定位清晰，方向明確”。隨后兩年，國家及各部委發布了一系列以“守正創新”為核心關鍵詞的相關政策，如《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》重點任務分工方案的通知，《國家中醫藥管理局關于印發中醫藥創新團隊及人才支持計劃實施方案的通知 》《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見 》《中藥新藥質量研究技術指導原則（試行）》的通告等。但高層重視下的政策鼓勵與推動，如何改變中藥產業如今“創新難有，改良不易，競爭無序、淘汰不力”的現狀，是產業界需要共同回答的問題。

　　01 守正創新全國中醫藥大會，是新中國成立以來第一次以國務院名義召開的全國中醫藥大會。國家領導人、高層次專家、各省主管中醫藥領導、產業界代表均悉數到場。“全國中醫藥大會是中醫藥發展史上具有里程碑意義的大事，標志著中醫藥發展進入了新的歷史時期”，中國工程院院士張伯禮認為。大會次日，國務院正式對外發布《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》，共二十條，其中第九條中明確提出：“及時完善中藥注冊分類，制定中藥審評審批管理規定，實施基于臨床價值的優先審評審批制度。加快構建中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系，優化基于古代經典名方、名老中醫方、醫療機構制劑等具有人用經驗的中藥新藥審評技術要求，加快中藥新藥審批。”這條意見被認為是我國鼓勵中藥創新發展的重要突破口。我國中藥長期以來采用的是與化藥幾乎一致的審評、審批、注冊方法，中醫藥《意見》的頒布讓中醫藥人看到了這一“痼疾”改善的希望。此外，面對新冠疫情的爆發，中醫藥交出了亮眼的成績單，對疫情防控起到了至關重要的作用。2020年9月，在國家各層次領導充分肯定中藥的作用并提出持續完善中藥審評審批機制，促進中藥新藥研制和產業發展的推動下，國家藥監局發布《中藥注冊分類及申報資料要求》，關于構建符合中藥特點的審評審批機制就此展開。隨后，2020年12月，國家藥品監督管理局印發《關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》（以下簡稱“《中藥意見》”），這一文件被視為是2019年中醫藥《意見》對中藥部分的細化版。《中藥意見》專門就健全符合中藥特點的審評審批體系，做了詳細的說明，提出推進實施調整中藥注冊分類、開辟具有中醫藥特色的注冊申報路徑、構建“三結合”的審評證據體系，結合中藥臨床應用特殊情形，明確實施優先審評審批、附條件批準和特別審批的具體情形，鼓勵有明顯臨床價值中藥新藥的研制，并加快其上市進程。《中藥意見》一經發布，廣盛原董事長徐勝就進行了仔細研讀。但徐勝的心情“有些復雜”，“很高興，這表明適合中藥創新的政策開始落地了，但是又有些擔心，一些問題能不能從根本上得以改變，還有待觀察”。徐勝認為，中藥審評審批體系的建立，一定要真正的建立在中藥特色之上，“中藥是基于中華文化的一套醫學體系，而不是以西方科學為基礎的，如果不去正本清源，很多問題都難以突破。”突破的核心在于中藥分類，應該把中成藥和植物藥進行明確的區分。徐勝的劃分標準是，以中醫陰陽五行理論構建的產品才是中藥，此外要劃分到植物藥里面。例如青蒿素，確實有治療效 果，但它并不是按照中醫理論來治病，還有很多單方制劑、中藥注射劑等應該以植物藥來管理。徐勝關心的內容也在《中藥意見》中有所體現，第六條中提出“根據中藥注冊產品特性、創新程度和研制實踐情況，改革中藥注冊分類，不再僅以物質基礎作為劃分注冊類別的依據，開辟具有中醫藥特色的注冊申報路徑。”徐勝期待的這些能夠早日真正的落到實處。啟迪科技服務集團副總裁郭海濤除了分類及審評體系，他還關注企業現有情況與接下來新的改革內容的鏈接上，比如“中藥生產涉及多個環節，隨著中藥現代化的發展，當企業申報的時候，可能出現多種工藝都有改變的情況，如果按照原來申報工藝去生產，實際代表著落后，如果按照先進的更符合時代發展潮流的技術去生產，就意味著改變了整個生產方法。對此，《中藥意見》也有說明：“鼓勵二次開發。制定中藥改良型新藥研究相關技術要求，支持運用符合產品特點的新技術、新工藝以及體現臨床應用優勢和特點的新劑型改進已上市中藥品種。優化已上市中藥變更相關技術要求”，郭海濤表示，“技術創新的速度和制度革新的速度需要匹配”。“《中藥意見》基本上說清楚了什么是符合中醫藥特點的審評審批體系，其傳遞的理念已經走到了行業前沿。此外，產業界期待中醫藥有一套獨有的話語體系存在，這需要組織架構上面能夠同步”，某業內人士的觀點與徐勝不謀而合，“目前中醫及中藥由不同部門管理，但是中醫和中藥密不可分，該如何協調這兩者之間的管理關系，也非常需要智慧”。盡管建立具有中醫藥特色的審評審批體系，仍有種種問題有待解決，不過他們都表示，已經感受到政策正在一步步推進，中藥審評審批這一潭深水已被攪動。2021年2月9日，國務院發布《關于加快中醫藥特色發展若干政策措施的通知》中再次明提出：“尊重中藥研發規律，完善中藥注冊分類和申報要求。優化具有人用經驗的中藥新藥審評審批，對符合條件的中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方、同名同方藥等，研究依法依規實施豁免非臨床安全性研究及部分臨床試驗的管理機制。充分利用數據科學等現代技術手段，建立中醫藥理論、人用經驗、臨床試驗‘三結合’的中藥注冊審評證據體系，積極探索建立中藥真實世界研究證據體系。優化古代經典名方中藥復方制劑注冊審批。完善中藥新藥全過程質量控制的技術研究指導原則體系。”如今方向已明，無論現在狀況如何，可以肯定的是打造符合中醫藥特色的審評審批制度大幕已經開啟。02

　　激發活力改革完善中藥審評審批機制的核心目的之一是鼓勵中藥新藥研發，而中藥新藥研發“式微”已有時日。這體現在新藥上市的數量上，統計顯示，2016年～2019年，獲批的中藥新藥僅有10個。2020年，全國共有48個新藥獲批上市，其中僅有3個中藥新藥，而這還是近5年來獲批中藥創新藥最多的一年。“中藥創新非常不容易”，在2020年國家醫保談判新聞發布會現場，國家醫保局醫藥服務管理司司長熊先軍感慨道。在發布會現場，醫保局共邀請了4家企業代表到場分享，其中有兩家為中藥企業代表。參與分享的一家企業是湖南方盛制藥，該公司2019年底獲批的小兒荊杏止咳顆粒，是中藥六類新藥，其處方來源于全國知名兒科專家、湖南中醫藥大學第一附屬醫院歐正武教授治療小兒外感咳嗽經驗方。對于中藥新藥研發，徐勝思考的方向與湖南方盛制藥所做方向相似，對于很多已使用的中成藥進行二次研發，將其臨床療效進行深入研究，明確療效及適應證，完善說明書，這應該是中藥新藥發展且重點突破的方向，“大部分臨床使用的中藥還是非常有價值的，只是優勢沒有體現出來”。另外，對于個別有臨床基礎但是還沒有成藥的經典名方或者院內制劑進行研究開發也是方向之一。2020年醫保談判成功的桑枝總生物堿片、小兒荊杏止咳顆粒，均是在既有中成藥或者經典方的基礎上進行再研究。2019年獲批的金蓉顆粒，其研發來源為廣州中醫院，是在院內制劑削癖口服液的基礎上進行創新研發；2017年獲批的丹龍口服液是來自江蘇人民醫院的院內制劑；2016年獲批的九味黃連解毒軟膏的研發來源是中醫土方，聯合成都中醫藥大學進行研發。創新的目標是滿足臨床未被滿足的臨床需求，在這個理念下，中藥、化藥、生物藥的目標是一致的。做好基于療效的產品臨床定位，是每一家中藥公司需要考慮的方向。例如，腫瘤患者放療后，人的皮膚全都很容易潰爛，而一些中藥就有很好的療效來緩解癥狀和患者不適。如果企業能夠快速跟進，用已上市的中成藥滿足這樣的臨床需求，通過臨床研究增加適應癥，也不乏一種策略，“但是這種臨床需求往往有一定的時間窗口，需要企業快速跟進”，國家衛健委中日友好醫院副主任藥師李耿表示。這又要回到一個非常現實的問題，中藥企業是否真正重視研發。中藥企業投入不足長期存在。數據顯示，2019年中藥企業研發投入占營收比的中位數僅3.28%，只有33家中藥企業達到這個水平，研發投入占營收比超10%的僅有兩家，分別為龍津藥業和康緣藥業。其中，龍津藥業研發投入2930.05萬元，占營收比為10.64%；康緣藥業研發投入4.65億元，占營收比為10.18%。還有32家中藥企業研發投入低于3.28%的中位數。其中，白云山、大理藥業、太安堂、云南白藥、信邦制藥、國發股份的研發投入占營收比均未超過1%。“目前大部分中藥企業的管理者還停留在賣藥階段，很少有考慮去做臨床，做研發”，上述業內人士感慨道。做臨床的目標肯定是要明確療效，而不是為了積累數據。“中藥要體現出競爭力，就一定要做很多對比，比如說降糖，西藥能降糖，而若中藥只是輔助降糖，那么中藥的競爭力就大打折扣。”郭海濤表示。歸根到底，中藥創新“應該還是在有效性上的創新，而不是在一些劑型上，一些模糊概念上的創新，”曾經受邀參加全國中醫藥大會的企業界代表表示。03 摸索前進2020年中國醫藥健康行業新增上市公司共42家，僅有3家中藥領域企業（維康藥業、葫蘆娃、貴州三力），而化藥和生物制品分別為9家與10家。已經上市的老牌中醫藥企業，近年來令人印象深刻的不是開發出了多少中藥新藥，而是讓人眼花繚亂的轉型之路，如片仔癀和以嶺藥業均在既有中藥市場優勢的基礎上押寶化藥，天士力則已經形成了化藥集群；步長制藥從中藥企業向全領域轉型；九芝堂則通過投資生物藥、布局日化領域尋求轉型；馬應龍、同仁堂、東阿阿膠等則在多元化之路上狂奔......在郭海濤看來，這些在摸索的企業大多都有一個龐大的銷售體系，除了體系內業務布局外，構建生態鏈也非常重要，“不一定要親力親為，可以靠投資來形成產業生態鏈”“中醫藥目前所處的階段，注定它不會如生物藥那般爆發式發展”。

　　不過，對于行業龍頭的多元化布局，作為老中藥人，徐勝有些不是滋味，當行業諸多代表性企業這樣做的時候，事實上說明了中藥企業對中藥發展方向的迷茫，“行業內沉下心，研究中藥的人或者企業越來越少，這是行業最悲哀的事情。”一邊是業績表現平平，另一邊是重重政策加持，中醫藥企業如何做，才能讓行業煥發新活力？郭海濤的建議很簡單：傳統的中小企業就是把藥做好，把銷售做好，把品牌做好，“目前行業并沒有太多泡沫，大家按照行業自身發展規律去發展，踏踏實實做好藥，這很重要”。考慮到在醫保談判和中藥集采勢必推行的大勢下，即將面對生產端漲價，支付端降價這一矛盾。郭海濤認為，未來中藥發展的趨勢或許與日本一樣，“很多中藥的品種定位就是不進入醫保目錄內，如日本那樣，做最好的中藥，做精致的中藥，由患者作為支付者”。另外就是治未病的藥物，“中國老齡化趨勢，會給中藥行業帶來最大的增長”，這也是中藥企業努力的方向之一。徐勝對中藥的未來充滿信心，“我們有使命和責任，讓中藥真正的價值發揮出來。”他用實際行動來證明了自己的信心。2019年徐勝選擇了創業，他已經做好了至少吃苦10年的準備，“過去中藥固步自封很厲害，很多技術沒有為中藥所用，未來科技一定會為中藥賦能”。如今，資本也被鼓勵進入中醫藥領域。2021年2月9日，國務院發布《關于加快中醫藥特色發展若干政策措施的通知》中，加強融資渠道支持赫然在內。文中提出，積極支持符合條件的中醫藥企業上市融資和發行公司信用類債券。鼓勵社會資本發起設立中醫藥產業投資基金，加大對中醫藥產業的長期投資力度。當政策逐漸落地，資金到位，中醫藥的春天還會遠嗎？