科學家用病人自身細胞訂做器官

　　

　　Stefan Zimmerman

　　在瑞典的卡羅林斯卡醫學院，研究人員洗去了大鼠心臟和肺臟的活性細胞，留下的是細胞外基質。

　　斯德哥爾摩――安德馬里亞姆?貝耶恩(Andemariam Beyen)坐在醫院的窗戶旁，低斜的極地陽光照映著他的臉，他開始述說那段以為自己就要死去的時光。

　　兩年半前貝耶恩在冰島學習工程學，正是在那時，醫生發現他的氣管中長了一個高爾夫球大小的腫瘤。盡管進行了手術和放療，腫瘤仍然繼續進展。在2011年的春天，當貝耶恩來到瑞典再次就醫時，他實際上已經沒有多少選擇了。“那時我就要死了，”他說：“很痛苦，太難受了”。

　　但是卡羅林斯卡醫學院(Karolinska Institute)的保羅?馬基亞里尼(Paolo Macchiarini)醫生有一個根治該病的想法。他希望通過塑型體和患者自己的細胞給貝耶恩先生構建一個新的氣管。

　　幾十年來再生醫學的發展預示著未來能在實驗室里培養替代器官(包括肝臟、腎臟甚至心臟)，植入這樣一個人造器官是再生醫學界的首例。

　　最重要的是，這樣的未來一直如同科幻小說里描述的一樣。現在像馬基亞里尼醫生一樣的研究者正在用一種特殊的方法構建器官，他們利用人自身的細胞并讓軀體本身來完成大部分的工作。

　　“人體是如此美妙。我堅信我們必須以最合理的方式利用它，”馬基亞里尼醫生說。馬基亞里尼醫生目前負責管理這間組織工程領域領先的實驗室。

　　到目前為止，科學家只能構建并移植少數幾種器官，即相對簡單的空腔臟器，例如膀胱和貝耶恩的氣管。2011年6月，人造氣管植入了貝耶恩的體內。全世界的科學家希望通過類似的技術制造更多更復雜的器官。北卡羅來納州的維克森林大學(Wake Forest University)是人造膀胱的發源地，那里的研究者們正為人造腎臟、肝臟和其他器官而努力。中國和荷蘭的一些實驗室也在眾多研究人造血管的機構之列。

　　制造這些新的人體器官與幾十年前制造人工心臟的方式完全不同。那些很成熟的儀器設備到現在還暫時用于正在等候移植治療的患者，但是歸根到底機器還是機器。

　　組織工程師們旨在把這一件事變得更人性化。他們希望用細胞、血管和神經制造器官，使其成為身體的一個有活力、有功能的部分。有些專家，比如馬基亞里尼醫生，希望能做更多――利用機體的修復機制，通過它自己來重建器官。

　　研究者正在利用干細胞、基底細胞研究的進展，現在他們知道這些細胞能分化成特異的組織，例如肝臟或肺。他們正在了解更多稱作“支架”(scaffolds)的復合物的知識，這種復合物能夠像水泥一樣將細胞支撐在合適的位置，并且也在為組織修復募集細胞方面發揮重要作用。

　　組織工程師們提醒說，他們所做的工作只是實驗性的，并且花費相當高昂，創造復雜器官仍然需要很長的路要走。但是他們對最終實現的可能性越來越樂觀。

　　“27年來，我越來越堅信這樣做是可行的。”麻省總醫院(Massachusetts General Hospital)組織工程與器官制造實驗室主任、行業先驅約瑟夫?P?瓦坎(Joseph P. Vacanti)醫生說道。

　　在貝耶恩先生的案例中，多孔的纖維材料上種植了取自骨髓的干細胞，由此制成了人工氣管。置入生物反應器中一天半后，移植物即與貝耶恩的身體融為一體，代替了他的長有腫瘤的氣管。生物反應器是類似于烤肉架的培養器，氣管在當中旋轉。

　　當馬基亞里尼醫生第一次提出該治療方案的時候，聽來似乎非常不切實際，貝耶恩對此表示懷疑。

　　“我告訴他，我寧愿再活三年就死，”他說，“我差點就回絕了，這種事情以前只在豬的身上成功過。但是他用一種非常科學的方法讓我信服了。”

　　手術后15個月，現年39歲、來自厄立特里亞的貝耶恩沒有腫瘤的煩惱，能夠正常呼吸。他和妻子及兩個孩子回到了冰島，其中一歲的小兒子是他以為永遠也不可能擁有的。在今年早些時候在斯德哥爾摩的隨訪中，他展示了胸部的長縱行疤痕，他聲音嘶啞(放療相關的后遺癥)，能夠說流利的英語。

　　他說，自己正逐步恢復元氣，有時還甚至能小跑一會兒。

　　“感覺很好，”貝耶恩說：“生活好多了”。

　　模仿自然

　　制作一個器官，得先知道自然是怎么創造它的。

　　這就是馬基亞里尼醫生實驗室的研究員菲利普?榮格布魯斯(Philipp Jungebluth)做了以下工作的原因：他將一只心臟和一對肺臟裝在了工作臺的一只玻璃瓶中，并且連接上另一個裝有清洗劑樣液體的玻璃瓶。當清洗劑流過這些從實驗鼠身上取出來的器官，帶走其中有活性的細胞時，器官逐漸變得蒼白。三天后細胞消失了，剩下一團閃亮的組織保有了器官的基本形狀。

　　這些便是心臟和肺臟的天然支架復合體，即細胞外基質――由纖維蛋白和其它復合物構成錯綜復雜的三維網狀物質，能夠將各種細胞保持在恰當的位置并幫助細胞間的信號傳遞。

　　全世界許多實驗室現在都在進行支架復合體的相關實驗。在一些病例中目標是利用天然支架復合體本身組建新器官，譬如說，取一個供者的肺，去掉所有的細胞，將患者自己的細胞“種植”于其中。這一想法認為，相比于一個人工合成的支架復合體，還不如充分利用人體本身的支架復合體復制器官。

　　馬基亞里尼醫生和他的團隊在2008年開始嘗試，成功地將再生氣管植入了12名患者的體內，他們中的大多數現在過上了正常的生活。因為供者自身的細胞已經移除，這個方法消除了移植的一個最主要的問題：異體組織被受體排斥的風險。但是這并沒有解決一些同樣很棘手的其他問題，例如：供者的氣管可能大小不合適、受者必須等待去除供者氣管并再植細胞的這段時間、需要的供者器官非常稀缺等等。

　　因此針對貝耶恩的病例，研究者決定制作一個塑型支架復合體，但是所有關于自體氣管的工作都是有幫助的。“我們從零開始，學到了如此多的東西，”馬基亞里尼醫生說，“如果沒有以往的經驗，我們也許就無法做人工移植。”

　　量身定制

　　貝耶恩的合成支架復合體由倫敦大學學院(University College London)的科學家們構建的，利用他自己的氣管作為模板。這是一個為其胸廓“量身定制”的高分子材料工程的精細作品。

　　但如果僅僅這樣，它還僅是一個沒有生命的多孔塑形體。為了成為能夠工作的氣管，這個塑形體之間的小縫隙需要填滿那些最終能形成組織并有功能的細胞。并不是所有的細胞都能完成這項任務，馬基亞里尼醫生和他的團隊從干細胞開始著手。

　　為了確保器官不會被排斥，細胞必須來自貝耶恩的自體，這同樣也能避免那些使用胚胎干細胞會涉及到的一些倫理問題。貝耶恩的干細胞取自他的骨髓。這些細胞保存在營養液中，然后用移液管將細胞從支架復合體中剝離下來，就像給火雞剝皮一樣。

　　干細胞是機體用來組建和自身修復的一部分。它們一開始像一塊空白的石板，但是能夠分化成對特定組織或器官(例如氣管)特異的細胞。近幾年來，科學家在認識干細胞如何分化方面取得了巨大的進展。

　　這個斯德哥爾摩的團隊希望在刺激干細胞生長藥物的幫助下，種植在氣管內的骨髓細胞能分化成器官內部及外部的相應細胞。但是馬基亞里尼醫生認為這個過程并沒有如想象中那樣進行。“我相信，細胞在放入了生物反應器兩三天后就凋亡了，”他說，但是細胞在凋亡的時候釋放出了化學物質，向機體發送信號，使得更多的細胞從骨髓通過血液循環到達了目的地，促進了整個修復過程。

　　至少這是馬基亞里尼醫生對這個過程的解釋，“我們遠沒有理解整個過程，”他說，“差的遠著呢。”

　　“如果它流血了，說明它成活了”

　　如果你不能咳嗽，你就死了。

　　這總結了氣管的重要功能之一：將可能引起潛在致病感染的細菌和其他空氣中的微粒阻擋在肺臟以外。一個正常的氣管由特異性分化的細胞組成，包括那些能夠產生黏液捕獲微粒的細胞。而咳嗽能將黏液及微粒帶出。

　　因此是否含有這些特化細胞成為檢驗這些組織工程制造出來的氣管的方法之一。馬基亞里尼醫生早期在進行關于供體氣管的研究時，將類似的來源于受者鼻腔的細胞種植于供者氣管內。但是對于貝耶恩這個案例，馬基亞里尼寄希望于干細胞分化成其他種類的細胞，從而布滿氣管的內部。

　　在手術五個月之后的2011年11月，貝耶恩的氣管內部分長出了特化細胞。在之后的隨訪中，馬基亞里尼醫生注意到這一生長過程仍然非常活躍，并且沒有感染的跡象。“而且他已經能夠咳嗽了，”馬基亞里尼說。

　　如果細胞存活下來，這意味著氣管通過與產生特化細胞一樣的方式生長出了由小血管組成的復雜網絡。所有的組織都必須有這樣的網絡，這樣每個細胞才能得到氧和營養。但是對于組織工程師們而言，生長出一個網絡，或者說確保這個網絡能繼續生長，是一個巨大的挑戰。

　　“一開始，我們認為最主要的障礙是供血問題，”瓦坎蒂醫生說。瓦坎蒂醫生的實驗室一直致力于通過組織工程制造肝臟和其他器官。

　　貝耶恩的醫生們有一個方法，可以來確定他的氣管是否長出了血管網絡系統。作為隨訪試驗的一部分，他們故意輕微破壞了氣管的內面。

　　“如果流血了，它便成活了，”馬基亞里尼醫生說。

　　貝耶恩的氣管果真流血了。

　　下一個目標

　　貝耶恩先生希望有朝一日回到厄立特里亞，成為一名地熱工程師。但是現在為了規律隨訪，他一直呆在離斯德哥爾摩很近的冰島。

　　氣管只含有他自己的細胞，因此他不需要吃藥抑制自身免疫系統以防止排異反應。但是合成的支架復合體如同任何異物一樣會讓機體產生疤痕組織，而疤痕組織必須移除。雖然這并不是問題，但是貝耶恩并不知道何時他才能回家，或是他究竟能不能回家。“只有當他們告訴我，‘一切都很完美，你不需要進一步的治療了’，我才能回家，”他說。

　　“沒有人知道。我這是第一例。”

　　去年11月，也就是貝耶恩先生手術后五個月，馬基亞里尼醫生在另一個腫瘤病人克里斯托弗?萊爾斯(Christopher Lyles)體內植入了一個人造氣管。他使用了一個改良的由更細的纖維組成的塑料支架復合體。萊爾斯在今年一月回到了美國馬里蘭州，三月份去世。他的家屬并沒有公布死因，但是馬基亞里尼說移植物一直工作正常。

　　盡管遇到挫折，馬基亞里尼醫生還是在今年六月為俄羅斯的兩名患者進行了類似的手術。他說，這兩名患者都順利出院了，現在情況良好。

　　馬基亞里尼醫生正在籌備進行更多的手術。但是他說，這種手術需要花費近50萬美元，大家得找到更簡便易行的方案。

　　因為這類手術的潛在需求量很大，“我們不能裝模作樣，假裝我們已經能夠離體種植這些特化細胞了，”他說。相反，他設想開發出更好的支架系統，不需要細胞就能植入體內，靠藥物刺激機體將細胞運送到特定部位。

　　他的終極夢想是淘汰合成支架復合體，讓藥物使機體重建自身的支架復合體。

　　“不在患者身上大動干戈，”馬基亞里尼醫生說：“只是利用他的身體去創造自己的器官，這樣就太棒了。”

　　本文為“再生醫學”系列報道的第一部分。第二部分將于周二發表，介紹利用動物組織來構建人體肌肉。