個體化抗栓治療與基因檢測之氯吡格雷

急性冠狀動脈綜合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征。據世界衛生組織（WHO）估計，到2020年，急性冠狀動脈梗塞性疾病將是世界上主要的致死原因。

    經皮冠狀動脈介入（PCI）術是治療急性冠狀動脈綜合征的主要手段，然而支架本身會激活體內的血小板，激活之后聚集到血管支架安放的位置，重新引起血管栓塞，所以必須應用有效的的抗血小板藥物阿司匹林片和/或氯吡格雷。大量的研究和長期的臨床實踐表明氯吡格雷聯合阿司匹林在ACS尤其是行PCI術患者中具有顯著的抗栓治療作用，已被寫入各大治療指南中，成為PCI術后患者預防血栓的金標準。許多臨床實踐發現，患者對于氯吡格雷的療效有著較大的差異，部分患者盡管長期服用常規劑量的氯吡格雷，但是不能有效的抑制血小板聚集，增加了心血管不良事件發生率，臨床上常將此現象稱為氯吡格雷抵抗（CR）。有報道稱大約5%-44%以上的患者未從常規劑量的氯吡格雷治療中得到足夠的抗血小板效果，氯吡格雷抵抗與多種因素有關，如遺傳因素、藥物之間的相互作用、基礎血小板反應性、以及疾病的狀態等，而遺傳因素起到主要作用。氯吡格雷是一種前藥，本身無活性，必須通過肝臟內的一種叫做CYP2C19的肝藥酶的代謝，才能轉化為具有藥效的活性狀態，發揮抗血小板凝集的作用。而CYP2C19的代謝活性在不同人中差異性非常大，在中國人中大約有14%的人是CYP2C19弱代謝型，而弱代謝型患者服用氯吡格雷后依然處于心臟病發作、卒中以及死亡的高風險。

2.1 CYP2C19基因多態性

    CYP2C19基因存在SNP現象，CYP2C19的突變位點有很多，已經測得36個。其中CYP2C19*2（681位單堿基變異G→A）和CYP2C19*3（636位單堿基變異G→A）可以使CYP2C19酶失活，且這兩個多態性位點在東方人中可解釋接近100%的弱代謝（PM）表型，其中，對于CYP2C19*2攜帶者的用藥方案已有多項研究涉及，*3在高加索人中分布頻率少于0.5%，鮮有國外研究提及*3攜帶者的用藥方案，在國內研究較多，*17雖有研究涉及，但大多數沒有明確結論。根據CYP2C19基因型的不同可將人群分為快代謝（*1/*1），中等代謝（*1/*2, *1/*3），弱代謝（*2/*2,*2/*3, *3/*3），它們在中國人中的頻率分別為42.4%，43.4%和14.2%。

2.2 CYP2C19基因多態性在氯吡格雷治療中的影響

    對于CYP2C19功能缺失型患者，其氯吡格雷轉化為有活性的代謝產物大大降低，減弱了抗血小板聚集的能力。CYP2C19*2和CYP2C19*3基因型為弱代謝型，氯吡格雷弱代謝型患者必須滿足兩個等位基因同時攜帶弱代謝基因，才會導致氯吡格雷代謝活性降低，抗血小板聚集效果不佳，導致血栓事件，只有通過進一步增加氯吡格雷劑量才能提高抗血小板聚集的效果，避免氯吡格雷抵抗現象的出現。據研究顯示，這一現象發生率在中國約為14%，黑種人中約為4%，白種人中約為2%。

    Sibbing對2485例冠狀動脈支架置入的患研究發現：至少攜帶一個*2等位基因的患者發生支架內血栓的概率明顯高于野生型(1.5% vs.0.4%，HR 3.81, 95%CI 1.45-10.02; P=0.006)，同時發現CYP2C19*2 /* 2 純合子發生支架內血栓的概率最高( 2.1%, P=0.002)。得出的結論是，CYP2C19*2攜帶者在PCI支架置入術后發生支架內血栓形成的概率明顯升高。Trenk等針對797名PCI支架置入后患者的研究發現：攜帶一個以上CYP2C19* 2基因的支架置入術后的患者與不良臨床預后有相關性，更容易出現氯吡格雷抵抗。Servico de Cardiologia認為CYP2C19*2在急性動脈綜合征人群中是中期的預后標志物。Ilana Spokoyny通過研究后發現，慢代謝和中間代謝心腦血管疾病患者在服用氯吡格雷是有復發性腦血管事件的風險，因此常規檢查CYP2C19基因型可能是必須的。2012年，上海中山醫院發表論文，證明*3攜帶者與*2攜帶者一樣，會降低氯吡格雷療效，但對*17、ABCB1基因3435變異攜帶者，仍無明確結論。同年，南京醫科大學附屬第一醫院發表論文，證明*2和*3卒中患者ADP介導的血小板最大聚集率（MPA）均高于野生型患者。2013年阜外醫院等聯合發表文章，證明在PCI手術之前，服用300 mg初始劑量的氯吡格雷比75 mg維持劑量效果要好，尤其在*2和*3患者，效果更佳顯著。

2.3 CYP2C19基因型檢測對臨床用藥的指導意義

2.3.1通過檢測識別CYP2C19基因位點的多態性，來評估判斷患者使用氯吡格雷治療的有效性，這樣有利于患者的個體化治療并有利于降低心血管事件的發生風險。尤其對于藥物脫洗支架植入術后冠心病者，需要服用氯吡格雷（1年）預防血栓形成，減少心血管事件發生率。氯吡格雷抵抗的出現，增加了其心血管事件發生率，降低了患者生存率，增加了死亡風險。2010年，美國FDA要求在波立維說明書中加入“黑框警告”，旨在提醒臨床醫生，正在服用氯吡格雷藥物的患者中某些可能因為氯吡格雷代謝不良易引發心血管事件，對于高危患者通過采用基因檢測來判斷該患者是否存在CYP2C19基因多態性造成氯吡格雷代謝不良，從而采取相應措施改善患者抗血小板治療，達到最佳臨床效果。

2.3.2已經使用氯吡格雷本常規推薦劑量時，CYP2C19*2和CYP2C19*3攜帶者需要增加氯吡格雷劑量，以增強抗血小板效果。但是目前還缺乏統一的模型，準確地計算出攜帶低功能代謝基因患者服用氯吡格雷的劑量。目前，只有根據基因檢測的結果結合患者其它高危因素，由臨床醫生綜合分析判斷，給出氯吡格雷最佳服藥劑量。綜合各論文觀點，主要有以下三種：
EM（CYP2C19野生型，快代謝者）給予常規劑量；
IM（CYP2C19雜合型，中等代謝者）可給予雙倍、甚至四倍劑量；
PM（CYP2C19突變型，慢代謝者）可能療效不佳，應考慮增加劑量或更換其它抗凝血藥物，目前主要為阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷三聯療法或者換用替格瑞洛或者普拉格雷。

2.4 局限性

    氯吡格雷作為一個抑制ADP受體的抗血小板藥物，能明顯減少血栓事件的發生，但其作用存在個體差異性。基因多態性可能是其決定性因素，CYP2C19基因多態性目前已經得到分子診斷學證實，但是CYP3A4、CYP3A5、P2Y12等基因多態性對氯吡格雷的代謝活性及靶作用可能也有著重要影響。美國心臟病學會（American College of Cardiology, ACC）/美國心臟學會（AHA）根據美國FDA“黑框警告”提出相關建議：目前，應嚴格遵循現行的冠心病抗血小板臨床治療指南，強調氯吡格雷對急性冠脈綜合癥患者的有效性，同時要重視不同的ACS患者對氯吡格雷反應的表現，需要對具體患者判斷和評估氯吡格雷抵抗可能造成的風險，并積極給予相應處理。目前尚不推薦對所有的冠心病患者進行常規的基因檢測，臨床上絕大多數服用氯吡格雷的患者臨床療效非常顯著，因此對需要進行氯吡格雷基因檢測的患者需要一定的選擇性。對于癥狀持續發作，心血管風險不斷增加，而且預后較差的患者，包括對接受風險高的廣泛冠狀動脈病變和復雜病變形PCI治療的患者，在開始用氯吡格雷之前，可以考慮進行基因檢測，有助于明確是否存在攜帶氯吡格雷低功能代謝基因。