細胞因子及其臨床應用

細胞因子概述

細胞因子(Cytokine,CK)，是由活化的免疫細胞（單核、巨噬、T、B）或非免疫細胞（血管內皮細胞，表皮細胞，成纖維細胞、某些腫瘤細胞）合成分泌的可溶性生物活性分子，通過與靶細胞上的受體結合發揮免疫應答、免疫調節、介導炎癥反應等作用。受到刺激后產生迅速且半衰期短。

Th1/Th2/Th17細胞亞群

輔助性T細胞（Th細胞）是產生細胞因子最多的免疫細胞，是免疫系統的指戰員。Th1-Th2比例平衡共同維持機體穩態，一旦其比例失衡，將導致多種疾病的發生和發展。通常認為Th1及其分泌的細胞因子具有促炎功能；Th2及其分泌的細胞因子具有抑炎功能。

細胞因子的臨床應用

一

臨床應用—感染性疾病

2017年4月的《感染相關生物標志物臨床意義解讀專家共識》明確指出，細胞因子可用于急性感染的早期診斷、評價病情嚴重程度及判斷預后。IL-6的升高早于CRP和PCT，其持續時間長，2h達到高峰。IL-6＞1000ug/L，提示預后不良。

COVID-19與細胞因子風暴

2020年1月25日，國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》（Lancet）在線發表有關新型冠狀病毒的研究論文，文章從流行病學、臨床表現、實驗室檢查、影像學特征、治療和患者預后分析了首批確診的41例新冠病毒感染者。結果發現，已經被2019-nCoV病毒感染的危重患者中，免疫系統均出現致命的“細胞因子風暴“現象。患者體內一系列細胞因子升高，ICU患者的IL-2，IL-6，IL-10和TNF-α的血漿濃度高于非ICU患者，這表明細胞因子風暴與疾病嚴重程度有關。

2020年2月19日，國家衛生健康委員會又發布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第六版）》，其中關于重癥、危重癥患者診療的臨床預警指標中提到：“重型、危重型患者常有炎癥因子升高。建議有條件的進行細胞因子的檢測。”

HBV乙肝肝炎

研究顯示，Th1/Th2細胞功能失衡可能會使HBV感染轉為慢性化。正常狀態下機體內Th1/Th2維持在平衡狀態，當機體發生HBV慢性感染時，Th1/Th2平衡狀態發生“漂移”，表現為Th1型免疫低下而Th2型免疫亢進。由圖4知，IFN-γ/IL-４的比值在CHB組、LC組和HCC組都明顯減小，提示Th1/Th2比率降低，向Th2漂移。

Th1型免疫低下致使免疫系統不能產生足量的Tc細胞及Th1型細胞因子，抑制其殺傷、破壞病毒感染靶細胞和抑制病毒基因的復制及表達等相關功能，導致機體不能及時清除病毒；Th2型細胞因子則進一步抑制Th1型免疫應答。因此形成宿主對病毒抗原的免疫耐受，導致了HBV的慢性感染的持續進展，最終發展為肝硬化和肝癌。

IL-6水平與肝炎嚴重程度存在正相關關系，提示細胞因子水平對病毒感染的進展起作用。

膿毒癥

膿毒癥早期，IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1顯著升高，IL-10升高與膿毒癥不良預后相關，持續高表達IL-10反映機體處于免疫抑制狀態。死亡組血漿IL-1β濃度高于存活患者，并呈持續上升趨勢。IL-1β可促進炎癥級聯反應，誘導IL-6，IL-8，MCP-1的表達，形成細胞因子網絡。

膿毒血癥患兒出現炎癥時，血清IL-6和IL-10同時顯著升高，提示IL-6的升高能刺激其效應細胞不斷釋放IL-10。

感染性休克組對比無休克組發現：促炎因子IL-6顯著升高，說明患兒的IL-6水平與病情嚴重程度密切相關；抗炎因子IL-10顯著升高，說明患兒血清中大量IL-10會引起免疫系統失衡，抑制細胞免疫功能，導致過度抗炎反應，加重病情。因此，綜合考慮患者IL-6和IL-10水平，是判斷病情嚴重程度的客觀指標。

二

臨床應用—抗腫瘤免疫

現已發現非小細胞肺癌、直腸癌、卵巢癌、絨癌、 黑色素瘤、胃癌、骨肉瘤、淋巴瘤、鼻咽癌等多種腫瘤與Th2漂移有密切關系，且與腫瘤的惡性程度呈正相關；骨轉移癌病人Th2漂移較骨肉瘤病人的Th2漂移更加明顯。

監測細胞因子譜變化有助于NSCLC療效觀察：

三

臨床應用—惡性血液病

CART治療中細胞因子可作為CRS（細胞因子釋放綜合征）的伴隨診斷：推薦TNF-α、IFN-γ、IL-6作為CART治療期間的常規監測指標。高表達IL-6和IL-10的彌漫性大B細胞淋巴瘤DLBCL患者容易復發耐藥，預后不良。IL-6和IL-10可由腫瘤細胞自身分泌，使淋巴瘤、骨髓瘤及前列腺癌等腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性。抗CD20抗體(利妥昔單抗)可下調IL-l0信號水平。

IFN-γ和IL-10顯著升高對于HLH有很高的敏感度和特異度，對于HLH的診斷具有重要的參考價值。淋巴瘤相關性 HPS(LAHS)：IFN-γ、IL-2、IL-10水平均高于初發淋巴瘤患者(P均 <0.01)；自身免疫性疾病相關性HPS(AAHS) ：IL-10、IFN-γ明顯高于自身免疫病患者 (P均<0.01)；感染相關HPS(IAHS)：IFN-γ、IL-10均高于SIRS患者 (P均 <0.05)。

四

臨床應用—移植排斥

細胞因子作為調節免疫應答的重要介質常常在免疫排斥反應的初期、甚至起始階段即可出現明顯變化。多項研究表明，在排斥反應過程中常伴有Th1型細胞因子的表達增高和Th2型細胞因子的不表達或低表達，而在免疫耐受時則相反。

IL-12p70 對腎臟術后急性排斥反應的預測價值最大 IFN-γ及 IFN-γ/IL-4 比例對術后急性排斥反應的預測價值中等。

五

臨床應用—自身免疫性疾病

不同的自身免疫性疾病中，Th1/Th2平衡失調的表現各不相同：類風濕性關節炎（RA）、I 型糖尿病、多發性硬化及慢性甲狀腺炎等疾病中，Th1細胞因子占優勢，這可能與細胞免疫的激活有關。系統性紅斑狼瘡、硬皮病以及人類免疫缺陷病毒（HIV）的感染，則Th2占優勢。對于某些器官特異性自身免疫性疾病而言，Th1 可誘導發病，加重病情；Th2則能減輕病癥，甚至阻止發病，可能與Th1/Th2的炎性及抗炎性反應有關。

六

臨床應用—代謝性疾病

有研究顯示，對于糖尿病患者而言，當其血清中的 IL-6、TNF-α、IL-10含量增加時，說明患者有并發高血壓的風險。血清促炎細胞因子（IL-6、TNF-α）是導致糖尿病的重要因素，參與了糖尿病以及其所引起的血管并發癥的整個過程。