介紹
??目前10％的ICU患者存在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），相關病死率為35％－46％。ARDS是危重患者最嚴重的情況之一，也是鎮痛鎮靜治療最 具挑戰的情況之一。ICU鎮痛鎮靜臨床實踐指南（PADIS，疼痛、躁動/鎮靜、譫妄、制動及睡眠紊亂）始終關注早期康復和快速脫機。為了實現這些目標， 治療疼痛、減少鎮靜、預防譫妄和改善患者溝通是關鍵的組成部分。然而，一些ARDS患者特別在發病早期，需要深鎮靜甚至使用肌松劑。因此，在許多以評估最 小化鎮靜的鎮痛鎮靜研究中，很少納入嚴重ARDS患者。并且，對于入住綜合ICU患者的首個48h，經常使用深鎮靜，卻很少有研究去評估早期階段的鎮痛鎮 靜。一個主要來自合作小組的專家撰寫了PADIS指南，他們提供了一個“最先進”的敘述綜述，以支持臨床醫生在ARDS患者鎮靜/鎮痛方面的管理。這并不 是一個臨床實踐指南，而是該領域專家的信息綜述。手稿是由按章節分組的作者撰寫，遵循他們自己的文獻搜索和自己的經驗，然后由協調者(GC, JPK)同質化，并由所有作者審查和修訂。在正在進行的2019冠狀病毒(COVID－19)大流行期間，由于對止痛藥、鎮靜劑和麻痹性藥物短缺以及入院 人數激增等問題的迫切擔憂，進行此類審查顯得尤為迫切。
應用肌松藥物的患者（ARDS早期）
??正如《重癥醫學雜志》發表的快速實踐指南提出，ARDS患者或其他危及生命的情況下，可能需要使用肌松劑是機械通氣最優化。病例報導描述了患者經歷的 使用藥物麻痹但清醒狀態下的恐怖經歷。因此，最佳臨床實踐推薦在實施肌松之前，要進行深鎮靜、遺忘，以及有效鎮痛。盡管2010年的實驗報導嚴重ARDS 患者使用肌松劑改善了生存率，隨后一項更大型的試驗并沒有得到相同結果。
??因此，ARDS患者肌松劑的使用仍存在爭議。肌松劑大部分被當成對最為嚴重ARDS患者的搶救性治療。
??理想情況下，應用肌松劑的ARDS患者的疼痛和焦慮應該用量尺或工具評估。然而，當病人無法交流或表達時，對焦慮和疼痛的評估變得很困難。應用肌松劑 的患者，沒有對疼痛評估的金標準（即患者自我陳述）或推薦的行為測量表，如行為疼痛量表(behavioral Pain Scale, BPS)和危重護理疼痛觀察工具(Critical－Care Pain Observation Tool, CPOT)。沒有證據支持僅用生命體征評估疼痛。近來研究一些新方法，對于癱瘓病人的疼痛和鎮靜進行評估，包括單獨的心率變異性(即0－100痛覺指數) 或結合其他生理參數(即0－100痛覺感受指數)。以瞳孔大小增加為基礎，采用BPS作為深度鎮靜危重病人氣管吸入時疼痛的參考測量指標，評估瞳孔疼痛指 數(1=無痛感到9=高痛感)。這些新的疼痛指數需要額外的驗證以支持其在臨床實踐中的實施。同樣，評估非交流性癱瘓患者的焦慮也是一個挑戰，而且沒有工 具可以指導評估。
??應用肌松劑之前，需對患者進行充分鎮痛，應鎮靜劑達到深水平的鎮靜及順行性遺忘（例如丙泊酚、苯二氮卓類而非右美托咪定）。需要利用確認性評分，比如 SAS或RASS評分來確定深鎮靜，使用疼痛評估工具（如BPS、CPOT）確認是否有效鎮痛。這些鎮痛、抗焦慮/鎮靜藥物需隨著肌松藥的使用而持續輸 注。由于在許多ICU中使用了每天的鎮靜中斷，同樣，應考慮至少每天停止NMBA輸液;在停用NMBA藥物后，可以繼續減輕或中斷鎮靜。
不使用肌松劑肺保護通氣時的一般鎮痛鎮靜策略
??肺保護通氣時鎮痛鎮靜的主要目的是保障患者安全舒適、使搶救治療更容易、維持患者與家人及醫務人員的交流，從而促進生理和認知早日康復。以患者為中心 多模式的方法，包括有效的早期鎮痛、優化鎮靜，對ICU的所有成年人及ARDS患者來說，預防譫妄/躁動是必要的。然而，缺乏專門針對ARDS患者鎮痛鎮 靜的前瞻性研究。
??我們認為三級鎮靜策略可能有效（輕度RASS評分+1/－1、中度－2/－3、深度－4/－5）。不鼓勵一個放之四海而皆準的策略。相反，大部分病人達到最佳鎮靜應該是需要堅持的原則目標。
??1、大多數患者的目的是盡可能少或不使用鎮靜，優先考慮適當的鎮痛，必要時使用短期鎮靜藥物。
??2、在優化疼痛控制和呼吸機設置后，接受短時間間隔的中度鎮靜(RASS?2/?3)以克服呼吸機不同步或不適。
??3、使用有效的工具定期監測鎮靜水平，每天至少兩次重新評估目標鎮靜水平。用有效的工具定期監測疼痛和譫妄。滴定所有藥物使其達到設定的鎮靜目標。根據護士教育和培訓(見“避免過度鎮靜和認知恢復延遲以及機械通氣脫機的策略”)，一個書面的算法可能是有用的。
??4、偶爾也需要深鎮靜（RASS－4/－5），這種情況下，需要根據患者年齡、器官功能和合并癥選擇鎮靜藥物（詳見“藥物選擇”）。
??5、所有病例，均需要首先考慮呼吸機設置和病人的吸氣驅動，從而避免不必要的鎮靜劑的使用，以及深鎮靜帶來的風險（詳見“對ARDS患者采用全局鎮痛/鎮靜方法:主張通氣管理優先策略”）
需要注意的是，這一三級鎮靜深度策略不應嚴格適用于急性呼吸窘迫綜合征的嚴重程度(即輕、中、重度)，因為一些嚴重的急性呼吸窘迫綜合征患者在沒有明顯的患者/呼吸機非同步情況下耐受輕度鎮靜。
圖一顯示推薦無肌松劑基于以上原則，肺保護通氣鎮靜管理的法則。
在藥物短缺的情況下，止痛和鎮靜的替代品
??由于需求增加、庫存積壓、制造業暫時關閉和出口限制，與covid19有關的傳統治療方案供應鏈中斷，加重了向危重病人提供鎮靜劑的困難。不斷更新的 國際網站可以幫助確定和緩解這些藥物短缺，突出的例子包括芬太尼、異丙酚、咪達唑侖和順阿曲庫銨。由于這些藥物短缺，一些不常用的藥物可能考慮達到鎮痛鎮 靜或治療性麻痹的作用，盡管缺乏藥物相關數據，或者常規指南推薦避免使用的藥物。以下討論的替代藥物的使用應根據患者的具體情況、治療目標、反應和耐受性 來指導。在缺乏新證據的情況下，由于傳統藥物短缺而熟悉替代藥物，不應導致在有已證明的藥物可用時繼續使用替代藥物(表1)。
在神志恢復和脫機時避免過度或延遲鎮靜
??有效的策略是最小化鎮靜和減少藥物累積。使用無活性代謝物或活性代謝物最小的短效藥物(如異丙酚、右美托咪定、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼)可能與更好的療效有關，但它們可能代價高昂，而且在當前COVID－19大流行等資源受限的情況下，它們的可用性受限。
管理策略:給藥方法、每日停藥和間斷給藥
??使用護理指導的鎮痛鎮靜方案，即床旁護士根據疼痛和鎮靜評分隨時調整阿片類和鎮靜藥物，可以減少藥物使用、促進早日脫機及轉入ICU。如果患者已經實 施的最小鎮靜策略，且由經驗豐富的護士管理，正式的方法可能是不必要的，也沒有給予更多的好處，但是，過度鎮靜在許多ICU仍然常見，因此鎮痛/鎮靜方案 往往是有益的。然而，護士的角色和他們能否根據鎮痛鎮靜方案作出調整，取決于ICU的組織、文化和法律的可能性。在所有病例中，醫生的作用都是至關重要 的，無論是幫助調整藥物劑量，還是與ICU團隊討論具體問題(無論采用何種方案)，以及單獨討論鎮痛－鎮靜的一般目標。尤其在ARDS病例中，對鎮痛鎮靜 提出挑戰時。應用靜脈輸入阿片類或鎮靜劑時，每日停藥與縮短呼吸機使用時間和其他獲益相關，可能是因為：（1）提示重新評估鎮靜需求，(2)減少藥物積 累，(3)促進向間歇性/“按需”給藥策略過渡。當添加到以輕度鎮靜為目標的鎮靜方案時，每日中斷策略不能進一步減少MV天數。缺乏對成人ARDS進行的 間歇和持續輸注鎮靜藥物的隨機對照試驗，一項針對心胸外科術后的兒童隨機對照試驗和一項成人的觀察性研究顯示，間歇輸注策略可能與藥物需求減少、縮短呼吸 機時間相關。但是，在給所有患者推薦間歇輸注優于持續輸注之前，需要進行更多的研究。此類研究必須考慮到這兩種策略的相關風險(例如，間歇性策略可能會增 加躁動和自我拔管;持續策略可能會延遲覺醒和認知恢復)。
??然而，對于ARDS患者的預后，鎮靜藥物的選擇可能與劑量策略同樣重要。一項關于機械通氣ICU患者的RCT研究顯示，與持續輸注丙泊酚相比，間歇給 予安定的患者機械通氣時間更長。最后，如上所述(“接受神經肌肉阻斷劑的患者(嚴重急性呼吸窘迫綜合征早期)”)，新一代神經監測，無論是否有自動閉環控 制器，都可以幫助調整藥物，避免未來的過度鎮靜。當需要強制性深鎮靜時，用于評估鎮痛和臨床工具可能不足的鎮靜需求(例如，處于深鎮痛－鎮靜狀態的無反應 患者)，這可能特別有用。
以癥狀為導向的策略:先鎮痛和以鎮痛為基礎的鎮靜
??最優化使用鎮痛鎮靜藥物，可以讓機械通氣患者感覺舒適，促進脫機，病情可能減少慢性疼痛的發生。鎮痛鎮痛傾向于鎮靜之前先鎮痛（先鎮痛）或以鎮痛為基 礎的鎮靜。這種策略可以減少或避免使用鎮靜劑，從而更好的促進脫機。多模式方法，鎮痛聯合使用多種止痛藥物，每種止痛藥作用機制不同。使用不同的止痛劑可 以達到有益的效果，同時抑制每種藥物的不利影響。同時使用非阿片類藥物，如低劑量氯胺酮、撲熱息痛和/或尼福泮，可保護患者免受阿片類藥物的副作用，如鎮 靜、幻覺、痛覺過敏/依賴性/戒斷。小心滴定鎮痛藥（方法、每日停用、間斷給藥）聯合安慰類非藥物介入（如音樂療法或放松技術）可能會促進神志康復，也是 脫機的重要先決條件。
藥物的選擇
??病人相關因素決定了如何選擇藥物：
??a、年齡：高齡患者藥代藥動力學存在差異，藥物清除率減少，鎮痛鎮靜、抗精神類藥物的敏感性增加。高齡患者存在長期機械通氣、譫妄和死亡的風險。相反，年輕患者可能需要更高劑量的鎮痛、鎮靜及輔助藥物。年輕患者譫妄風險低，對阿片類和苯二氮卓類藥物更加耐受。
??b、依賴性：曾長期服用阿片類或抗精神藥物的ARDS患者，可能需要更高劑量的阿片類和鎮靜劑。
??c、器官功能：如上所述，對于老年患者，存在急性或慢性器官功能不全急性加重（例如急性腎損傷、膿毒性心肌病、急性肝功能不全）的情況，會導致藥代藥動學發生改變。
??表1展示了主要的一線和二線鎮痛鎮靜藥物各自的特點。對于機械通氣成人，指南推薦優先鎮痛，如需持續鎮靜，丙泊酚或右美托咪定優于咪達唑侖。然而，這 些指南的試驗納入的ARDS患者非常少，經常排除需要麻醉治療、ECMO或休克患者。淺鎮靜集束化方案（例如ABCDEF），很少應用預防譫妄和程序化脫 機，多模式的鎮痛鎮靜方案也受限使用。當對成人ARDS患者實施個體化鎮痛鎮靜時，需要考慮不同藥物的藥理學特點。