靶向藥物成黑色素瘤治療新趨勢

　　黑色素瘤，是腫瘤的一種，主要分布于皮膚表面，也是皮膚癌的前期癥狀，死亡率高。目前，黑色素瘤在全球的發病呈逐年上升趨勢，每年有十余萬新診斷病例，雖然早期治療效果較好，但是，極易出現復發和轉移，一旦患者出現遠處轉移，進展迅速，預后效果極差。長期以來，進展期黑色素瘤一直是醫學領域無法攻克的堡壘，傳統的化療或放療幾乎無能為力。但最近幾年來，黑色素瘤的基礎研究及臨床研究突飛猛進，尤其是2011年以來，美國食品與藥品監督管理局(FDA)相繼批準了兩項用于晚期黑色素瘤的治療新藥，還有一些臨床研究發現的其他治療手段與藥物，其有效率與生存期都較以前有了顯著的改善，治療手段與理念都在向新的方向發展。日前，由北京大學腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科主辦，中國臨床腫瘤學會(CSCO)協辦的2012年北京國際黑色素瘤會議，邀請了國外15位享譽盛名的專家前來進行學術報告和研討。

　　國內C-Kit突變黑色素瘤靶向治療獲得突破

　　國內的黑色素瘤研究在最近幾年取得了很大的進展，主要表現在對C-Kit突變黑色素瘤的個體化靶向治療研究，這是國際上同類研究中最大宗的研究，明確了該靶向治療的價值和意義。由國內多家中心合作，開展了達卡巴嗪聯合血管內皮抑素治療晚期黑色素瘤的多中心隨機雙盲研究。

　　北京大學腫瘤醫院副院長、腎癌黑色素瘤內科主任郭軍教授介紹說，我國的黑色素瘤基礎和臨床研究起步都比較晚，還存在許多問題，如基礎研究開展不足，發病機制認識不夠，臨床治療不規范，包括病理的診斷信息單一、輔助治療及晚期患者治療方式混亂等，這些都是需要不斷改進和推動的。在臨床上，由于某些原因一些國際臨床試驗不能在中國開展，使得我們很難及時參與國際多中心大規模臨床試驗，失去了一些發展機會。

　　“在黑色素瘤類型中，亞洲的黑色素瘤最常見的亞型為肢端和黏膜黑色素瘤，因而，我們有可能對這兩個領域進行深入的研究。根據國內學者的研究報告，這兩種類型的黑色素瘤中C-Kit基因變異率明顯高于其他亞型，約19%。而高加索人的表淺擴散型黑色素瘤C-Kit變異率只有1.5%，這就為我們提供了研究的方向。”郭軍說。

　　靶向藥物與免疫聯合治療成研究重點

　　在國際上，惡性黑色素腫瘤治療近年來取得了不少進展，尤其一些基因突變的患者，以個性化靶向治療可能獲得過去難以想象的治療效果。但也面臨一些問題，如個體化靶向治療，從最初非常有效到最后不可避免的出現耐藥;還有無基因突變的患者，應該如何選擇治療，另外，有一些特殊部位的黑色素瘤專業治療，黑色素瘤轉移及肝轉移的治療等等，都是黑色素瘤診療中突出的難題。

　　如何解決這些問題，需要新藥研究及新的治療模式出現。如采用靶向藥物聯合，或靶向治療與免疫聯合等，是否能夠克服耐藥，進一步提高療效，延長患者總生存率均需要進一步的研究。

　　目前，BRAF抑制劑已成為黑色素瘤靶向治療的基石。悉尼大學醫學院的Richard Kefford教授介紹說，在大部分皮膚黑色素瘤中都存在著MAP激酶通路的激活，而BRAF基因突變則存在于50%―60%的轉移性腫瘤中。在澳大利亞，約80%的患者存在V600E突變，而15%―20%的患者為V600K突變，后者在北歐相對較少。

　　他的研究成果顯示，作為BRAF突變抑制劑，vemurafenib和dabrafenib對大部分BARF突變的轉移性黑色素瘤患者都有療效。在給予BARF抑制劑的幾天之內，腫瘤的糖代謝就受到抑制，而患者的整體狀況及癥狀控制則迅速改善，有效率可達50%―60%，患者中位無進展生存期可達 6―7個月。同樣，MEK抑制劑治療黑色素瘤也有療效，早期證據顯示其在BRAF突變的腫瘤中活性較高。對于未使用過MAPK抑制劑的BARF突變患者，tram(GSK1120212)可獲得22%―25%的有效率。

　　郭軍指出，BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯合應用于BRAFV600E突變型晚期黑色素瘤的開放標簽III期臨床結果已經于今年9月29日在線發表于《新英格蘭醫學雜志》，證實了BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯合，較單藥的BRAF使用療效要好，可用延長患者的無進展生存時間。他說：“下一步，有關靶向治療與免疫治療的聯合應用，初步的試驗數據顯示兩者聯合后療效更佳，結果值得期待。”