一、概述
冠心病心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌暫時性缺血、缺氧而引起的發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合征。本指導原則將心絞痛分為穩定性和不穩定性，臨床上亦有按照勞力性心絞痛和自發性心絞痛分類。
中醫認為，冠心病心絞痛按其癥狀表現當屬于胸痹、心痛等病證范疇。通常由于年老、飲食不節、過食肥甘厚膩、長期起居不當，或情志不暢而致寒、痰、瘀、虛等引起心脈閉阻出現胸悶、胸痛等癥。臨床常見心血瘀阻證、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰阻心脈證等證。
本指導原則用于指導中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究的試驗設計。由于穩定性心絞痛和不穩定性心絞痛的病理機制有很大區別，癥狀表現、病情、治療原則、預后均不同，故臨床試驗應分別設計觀察。本指導原則重點闡述穩定性心絞痛，
簡要介紹不穩定性心絞痛。研究者應根據法規與技術要求，結合中藥、天然藥物的組方特點、臨床前研究結果，確定臨床試驗目的。根據試驗目的，依據臨床研究一般原則，結合試驗藥物及冠心病心絞痛的適應癥特點，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，進行臨床試驗設計。研究應以安全性和有效性為綱，貫穿整個目標適應癥研究的始終，使新藥研究整體性增強，符合藥品研發規律。
二、臨床研究要點
新藥臨床試驗的主要目的是通過不同的臨床試驗探索或者確證新藥對目標適應癥的一個或幾個方面的作用，得出藥物有效性和安全性證據。不同藥物有著不同的藥理作用特點、不同的研究基礎和背景，同時研究過程中又有著不同的研究階段、分期，因此每個***的臨床試驗均需確定不同的試驗目的以用于回答不同的臨床問題。由于試驗目的不同，臨床試驗設計也會有很大區別。
因此，臨床試驗前，應充分了解藥物處方特點、研究基礎、研究背景、研究階段、研究分期以及疾病的特點和臨床實際，同時，在考慮臨床試驗難易程度和臨床可操作性的基礎上，確定合理的臨床試驗目的。根據試驗目的，確定科學、合理和可行的臨床試驗方案。臨床試驗設計應注重觀察試驗藥品在同類藥物中的作用特點，體現藥物上市價值。
（一）臨床定位
冠心病心絞痛臨床治療的主要目的有：迅速緩解心絞痛急性發作；減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀和中醫證候；預防心肌梗死等心血管事件發生。其根本目的是提高患者生存質量、延長生存期、提高生存率。
1.定位于迅速緩解心絞痛急性發作的試驗，前期研究資料應提示試驗藥物有足夠的生物活性、作用強度。鑒于該階段病情較重和危急，潛在嚴重后果（心肌梗死或死亡），若試驗藥物不能在較短時間內起效，則需及時退出臨床試驗，改用公認有效的救治措施。此類試驗應在具有相應急救措施，保證安全的條件下進行。
2.定位于減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀和中醫證候的試驗，應根據處方藥物的特點及心絞痛的病情，特別是心絞痛的發作頻率的不同，設計足以支持其療效評價的試驗療程。在早期的探索性研究中，建議選擇病情較輕的患者，在符合倫理學原則的基礎上，采用安慰劑對照。
3.若針對減少心血管事件終點指標，需要有足夠多的病例數和較長的試驗療程。穩定性心絞痛和不穩定性心絞痛的病理機制不同，癥狀表現、病情、治療原則、預后區別很大，臨床試驗應分別設計與觀察，試驗結果分別統計。出于對安全性的考慮，建議首先研究試驗藥物對穩定性心絞痛的療效，初步了解藥物的生物活性后，再用于不穩定性心絞痛適應癥的研究。不穩定性心絞痛的臨床試驗一般應在基礎治療的基礎上采取加載治療的試驗設計。
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（二）試驗分期
不同試驗分期需要解決的問題不同，試驗目的有所區別，臨床試驗設計不同。
I期臨床試驗：試驗藥物預期用于冠心病患者，故一般認為可能具有心血管活性。在進行常規觀察項目（如耐受性、藥代動力學）的同時，應關注藥物心血管系統活性的觀察。應詳細觀察心律、血壓、心電圖，必要時增加觀察時點，并可考慮超聲心動圖以及凝血時間、血流動力學等各項相關指標的觀察。
若試驗結果出現難以解釋的現象，必要時，在符合倫理學原則的基礎上，增加安慰劑對照，采用隨機雙盲試驗設計，進行比較性試驗，以獲得更準確的信息。
Ⅱ期臨床試驗：作為探索性試驗階段，可有多個研究目的，如中醫證候、劑量、療程探索研究。臨床試驗有效性研究應遵循由易到難的原則，可首先考慮觀察心絞痛分級低的患者，對藥物療效有初步認知后，再考慮納入心絞痛分級高的患者。
Ⅲ期臨床試驗：作為確證性試驗階段，在目標適應癥范圍、劑量基本確定的基礎上，可以適當擴大人群的年齡、合并癥等試驗范圍。一般應符合隨機、雙盲、對照的試驗設計要求。冠心病患者多為老年人，在保證安全和符合倫理學的情況下，允許Ⅲ期臨床試驗適當向老年患者放寬年齡限制。
（三）診斷標準
1.西醫診斷
必須有明確的診斷依據。
診斷慢性穩定性心絞痛可參考中華醫學會心血管病學分會頒布的《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》。
診斷不穩定性心絞痛可參照中華醫學會心血管病學分會頒布的《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》。
2.中醫證候診斷
中藥復方制劑中醫證候的選擇應符合方證相應的基本原則。按照權威、公認的原則選擇中醫證候診斷標準。目前仍可參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》的中醫證候診斷標準（見附錄1）。亦可根據藥物的特點、目標適應癥特點，依據中醫理論自行制定，但應提供科學性、合理性依據，并具有臨床實際可操作性。
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（四）受試者選擇
1.納入標準
根據試驗目的，處方特點及臨床前試驗結果制定合適的納入病例標準，包括冠心病的分型、分級、中醫證候、危險分層等。所有的病例選擇應符合倫理學要求。應注意患者的年齡要求。
2.排除標準
排除標準需根據藥物的特點、目標適應癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學等因素合理制定。
一般應排除合并嚴重心臟病、惡性高血壓、嚴重心衰、嚴重心律失常、介入治療后3個月內、應用心臟起搏器者；排除影響心電圖ST-T改變的其他原因，如心肌肥厚、左束支傳導阻滯、洋地黃藥物影響、電解質紊亂等。有冠狀動脈疾病以外的病變引起的胸痛、在試驗前數月有過心肌梗死（至少三個月）及有梗死前癥狀的也應排除。
若以冠心病穩定性勞力性心絞痛作為研究對象，應排除靜息時有心絞痛發生患者。運動試驗應注意禁忌癥。
不穩定性心絞痛除排除以上人群外，尤其應鑒別心肌梗死前期的癥狀。
（五）中止/退出標準
根據冠心病心絞痛疾病特點，制定嚴格的試驗中止標準和緊急處理措施，尤其是運動試驗應具有針對性。
急性心絞痛發作一般在應用硝酸酯類制劑后3～5分鐘內緩解。在緩解急性心絞痛發作的藥物研究中，應密切觀察患者服藥后的反應，如不能及時緩解，應考慮是否為藥物的療效不佳，或者為心肌梗死前期癥狀，必要時退出試驗，并進行相應的緊急處理，保證受試者安全。
（六）對照選擇
冠心病心絞痛適應癥臨床試驗的對照選擇非常重要，應按照試驗設計的要求選擇。陽性對照藥應為已知的有效藥物，可在國家標準所收載的同類病證藥物中擇優選用。應選擇經過嚴格臨床試驗驗證，具有明確的安全性、有效性研究數據的藥物。
對于緩解急性心絞痛發作的藥物研究，應以硝酸酯類制劑作為陽性對照藥。
對于限定于冠心病穩定性勞力性心絞痛分級I、Ⅱ級的患者，在短效抗心絞痛制劑的基礎治療下，用安慰劑對照是可行的。
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（七）療程與觀察時點設計
根據臨床試驗目的，藥物處方特點和給藥途徑，設定合理的療程和觀察時點。
定位于迅速緩解心絞痛急性發作的試驗，可考慮短期研究，一個觀察周期一次用藥。在發作開始的5～10分鐘內以分鐘為單位作為觀察時點。每例患者需要重復十個觀察周期。
定位于減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀的試驗，應根據心絞痛發作次數、頻率選擇合理的療程。若以冠心病穩定性勞力性心絞痛為目標適應癥，一般研究可持續4～8周，以周為單位作為觀察時點。
若針對減少穩定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等終點指標，應有足夠長的療程，一般以月為單位作為觀察時點。針對不穩定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等終點指標，療程可能相對縮短。觀察時點應根據病情的程度確定。