《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2020年版三部的編制工作進一步強化了以科學為基礎,以建立“最嚴謹的標準”為指導,結合生物制品特點,圍繞《中國藥典》2020年版編制大綱,以臨床需求為導向,提高與淘汰相結合,擴大了品種收載范圍,強化了質量標準的科學性和先進性,完善了國家藥品標準體系,進一步加強了生物制品全過程質量控制的相關要求,推動了現代先進檢測技術的應用。本部藥典收載的內容包括凡例、生物制品通用技術要求、總論、各論、通則(檢測方法)。各部分內容增修訂情況見表1。
1 增修訂情況
1.1 生物制品通用性技術要求
1.1.1 新增生物制品通用技術要求
本部藥典新增“生物制品通用名稱命名原則”,“生物制品分包裝及貯運管理”和“生物制品病毒安全性控制”通用技術要求。“生物制品病毒安全性控制”是在風險評估基礎上結合生物制品各類產品特點,對病毒安全性的綜合技術要求,同時兼顧了生產工藝和上市后監測的需求,從生物制品生產全過程質量控制保證生物制品全生命周期的病毒安全性。此外,為規范生物制品通用名稱的使用,保證臨床使用和流通過程中對生物制品的準確識別,以及對上市藥品全生命周期追溯和藥物警戒監管,根據我國生物制品實際情況,參照國際通用原則制定了“生物制品通用名稱命名原則”。
表1 2020年版《中國藥典》三部收載情況匯總
Tab.1 Summary of the Chinese Pharmacopoeia 2020 (Volume Ⅲ)
類別 (Classification) | 2015 CHP | 2020 ChP | 新增 (New) | 修訂 (Revise) | 未收載2015年版 (Not included 2015 edition) |
凡例(General Notices) | 1 | 1 | 1 | 0 | |
生物制品通用技術要求 (General requirements for biologics) | 10 | 8 | 3* | 3 | 5 |
總論(General Monographs) | 4 | 8 | 4 | 4 | 0 |
各論預防類 (Monographs for prophylaxis) | 48 | 54 | 6 | 48 | 0 |
治療類 (Monographs for therapeutic use) | 78 | 88(含二部轉三部4個)** | 12 | 70 | 1 |
診斷類 (包括體內診斷和體外診斷)(Diagnostic regents for in vivo and in vitro test) | 11 | 11 | 2 | 4 | 2 |
各論總計 (Total of monograph) | 137 | 153(含二部轉來4個) | 24 | 122 | 3 |
通則(檢測方法含指導原則) (General chapters including guideline) | 170 | 184 | 14 | 4 | 0 |
注:**2020年版的治療類制品中有4個重組細胞因子品種系由2015年版9個不同表達載體的品種合并而成;另有從藥典二部轉來4個胰島素類品種,未作為新增品種統計。
Note:**Four recombinant cytokine varieties of the ChP 2020 are merged from 9 different expression vector varieties of the ChP 2015 in addition, 4 insulin varieties transferred from the ChP Vol Ⅱ are not regarded as a new monograph.
1.1.2 修訂生物制品通用技術要求情況
本部藥典收載的“生物制品分包裝及貯運管理”是對已收載多年的生物制品分批、分裝和凍干、包裝以及貯藏和運輸規程進行整合、統一和增修訂而形成,保持了與現行藥品法規變化發展的一致性,同時增強通用性技術要求的系統性、規范性以及與各論的關聯。本部藥典修訂了“生物制品生產檢定用菌毒種管理規程”、“生物制品國家標準物質制備和標定規程”以及“血液制品生產用人血漿” 通用技術要求。進一步規范和完善了生物制品生產檢定用菌毒種檢定的內容,增訂了對菌毒種質量控制的原則性要求,擴大了生物制品生產和檢定使用的菌毒種目錄。“生物制品國家標準物質制備和標定規程”的修訂,規范了國家標準物質制備、管理和使用的原則性要求。“血液制品生產用人血漿”增訂了混合血漿病毒的核酸檢測,加強了血液制品病毒安全性的控制。
1.2 總論
1.2.1 新增總論
本部藥典新增了“人用基因治療制品總論”,“人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品總論”,“螨變應原制品總論”和人用馬免疫血清制品總論。人用馬免疫血清制品總論整合了原“免疫血清生產用馬匹檢疫和免疫規程”中馬匹以及免疫血清的質量要求,增加了馬免疫血清制品生產工藝和質量控制的技術要求,保證了這類制品質量控制的完整性。人用基因治療制品,人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品和螨變應原制品三個總論是針對目前國內上市品種尚少,產品質量控制相對復雜、臨床應用前景廣泛,暫不適用以單品種各論在中國藥典收載的制品情況,以總論形式進行收載。既完善了中國藥典生物制品收載范圍,同時有助于推動具體品種質量標準的不斷完善。
1.2.2 修訂總論
本部藥典修訂了“人用疫苗總論”,“人用重組DNA蛋白制品總論”,“人用重組單克隆抗體總論“和“微生態活菌制品總論”。“人用疫苗總論”針對近年來發展較快的結合疫苗和聯合疫苗內容進行了增訂,進一步完善了疫苗制品生產工藝內容。“人用重組DNA蛋白制品總論”、“人用重組單克隆抗體總論“和“微生態活菌制品總論”根據近年來這幾類制品生產工藝、質量控制以及監管要求的提升,完善了質量標準技術要求的內容。這些總論的修訂體現了生物制品全過程質量控制的總體思路,也體現了近年來我國生物制品快速發展的趨勢,以及監管要求的不斷提升。
1.3 品種各論
1.3.1 新增品種
基于《中國藥典》各論收載的原則,《中國藥典》三部優先考慮將國家免疫規劃疫苗,具有廣泛臨床應用的生物技術制品進行收載,適當考慮了工藝成熟的新型疫苗、重組抗體和激素類藥物及血源篩查用體外診斷試劑等產品的收載。具體新增品種各論見表2。
表2 《中國藥典》 2020年版三部新增各論
Tab.2 New monograph of the Chinese Pharmacopoeia 2020 (Volume Ⅲ)
預防性生物制品 (biologics for prophylaxis) | 治療性生物制品 (Biologics for Therapeutic Use) | 診斷制品 (Diagnostic Regents) | |||
細菌疫苗 (Bacterial vaccine) | 病毒疫苗 (Virus vaccine) | 血液制品(包括抗血清制品) (Blood products including antiserum products) | 生物技術產品 (Biotech products) | 其他 others | 體外診斷制品 (Diagnostic regents for in vitro test) |
23價肺炎球菌多糖疫苗 (23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine) | 黃熱減毒活疫苗(見增補本) [Yellow fever vaccine,Live (see Supplement 2015 edition)] | 馬破傷風免疫球蛋白F(ab’)2 [Tetanus immunoglobulin F(ab’)2, equine] | 康柏西普眼用注射液 (Conbercept ophthalmic for injection) | 治療用卡介苗 (BCG for therapeutic use) | 人類免疫缺陷病毒抗原抗體診斷試劑盒 [Diagnostic kit for antigen and antibody of human immunodeficiency virus (ELISA)] |
無細胞百白破b型流感嗜血桿菌聯合疫苗 (Diphtheria,tetanus,acellular pertussis and haemophilus Influenzae type b combined vaccine) | 凍干人用狂犬病疫苗(人二倍體細胞) [Rabies vaccine (Human diploid cell) for human use, freeze-dried] | 人凝血酶(曾用名:凍干人凝血酶,外用凍干人凝血酶) [Human thrombin(used Drug name:human thrombin,freeze-dried;human thrombin for external use,freeze-dried)] | 人胰島素等9個胰島素制品 [Human Insulin products(9)] | 乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷1型病毒核酸檢測試劑盒 [Nucleic acid testing kit for HBV DNA, HCV RNA and Hiv-1 RNA] | |
Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗(Vero細胞) [Poliomyelitis vaccine (Vero cell), Inactivated, Sabin Strains] | 注射用人生長激素 (Human growth hormone for injection) | ||||
口服I型III型脊髓灰質炎減毒活疫苗(人二倍體細胞) [Poliomyelitis (live) vaccine type i type iii (human diploid cell), oral] | 重組人干擾素α2b陰道泡騰片 (Human interferon α2b vaginal effervescent tablets) | ||||
外用人粒細胞巨噬細胞刺激因子凝膠 (Granulocyte / macrophage colony- stimulating factor gel for external use) |
新增預防用生物制品各論中,“Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗(Vero細胞)”為我國自主研制創新的疫苗產品,通過注射途徑用于兒童預防脊髓灰質炎病毒的感染,避免了口服疫苗可能帶來的疫苗相關病例的缺陷,提高了疫苗接種的安全性。無細胞百白破b型流感嗜血桿菌聯合疫苗的收載反映了我國聯合疫苗的發展現狀和趨勢。
新增治療用生物制品各論中,康柏西普眼用注射液是我國批準的具有自主知識產權的國家一類生物新藥,是近年來重組單抗及抗體融合蛋白類產品研發上市的代表品種,滿足了臨床用藥需求,進一步保證了上市產品質量。“治療用卡介苗”作為治療用疫苗的代表,在臨床應用多年,是疫苗及腫瘤免疫學研究成果的轉化,該品種在歐洲藥典以細菌為載體的基因治療產品已收載多年。馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2是破傷風抗毒素的升級產品,進一步提高了制品的生物學活性,減少了異源蛋白制品中完整IgG可能引起的臨床不良反應風險,進而提高產品的安全性和有效性。體外診斷試劑方面,新增了按照藥品管理的人類免疫缺陷病毒抗原抗體診斷試劑盒和乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒1型核酸檢測試劑盒。前者作為四代人類免疫缺陷病毒酶聯免疫試劑增加了病毒P24抗原的檢測,能夠較早檢出人類免疫缺陷病毒的感染;而后者相對酶聯免疫方法能夠更早檢測出乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒的感染,用于原料血漿采集過程對供血漿者的篩選,進一步提高血漿病毒安全,進而提高我國的血液制品的安全性。
1.3.2 不收載品種基于臨床應用的實際情況以及對落后技術的淘汰和產品更新換代,本部藥典不再收載上一版(2015年版)品種包括“注射用重組鏈激酶” 和“梅毒快速血漿反應素診斷試劑”、“梅毒甲苯胺紅不加熱血清試驗診斷試劑”。
1.3.3 修訂品種情況本部藥典對預防用生物制品和治療用生物制品100多個品種進行了修訂。
預防類生物制品的修訂主要體現以下幾個方面:①對質量標準和生產工藝控制描述進行了規范和簡化;②進一步優化了安全性檢測方法,例如對病毒疫苗細胞基質殘留蛋白含量和殘留DNA測定方法及標準化;③完善病毒減毒活疫苗毒種免疫原性檢查,結合藥品注冊管理要求逐步實現與國際標準的接軌;④明確全基因序列測定在減毒活疫苗質量控制中的應用和要求;⑤結合國家對疫苗上市后不良反應監測的相關要求及國家免疫規劃的實施情況,取消疫苗使用說明內容的收載;⑥對細菌類多糖疫苗進一步加強了多糖結構分析與鑒別的質量控制。
治療類生物制品中生物技術產品的修訂主要強化制品與結構的關聯,為生物類似藥技術要求的實施打下基礎;對各論品種通用名進行了規范和統一并增訂了結構式/分子式的信息,逐步實現與歐美藥典體例上的協調一致;提高重組細胞因子類產品純度/雜質控制,進一步提升產品質量。血液制品方面,進一步加強了包括動物來源免疫血清制品雜質控制以及有效成分標準的提升。體外診斷試劑的修訂是根據體外診斷試劑的特點增加了國家參考品的具體內容,進一步提高試劑的靈敏度和特異性。
1.4 通則(檢測方法含指導原則)
1.4.1 新增通則本部藥典新增了“單抗電荷變異體測定法(iCIEF法)、單抗N糖譜測定法、黃熱減毒活疫苗猴體試驗、禽源性病毒熒光定量PCR(Q-PCR)檢查法、Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗效力試驗(大鼠法)、生物制品生物活性/效價測定方法驗證指導原則”等14個通則。這些增訂通則補充完善了生物相關檢查技術和方法的收載,體現了定量PCR、抗體類藥物結構分析方法等新技術在生物制品質量控制中的應用;進一步推動檢測方法標準化、規范化,加強了生物測定方法標準化以及與國際標準的協調統一;推動體外分析技術和方法替代動物試驗的研究;同時,建立了生物制品質量控制相關技術指導原則,有利于規范生物制品質量控制,同時對新生物制品研發具有指導作用。
1.4.2 修訂通則本部藥典對“人血白蛋白鋁殘留量測定法、鼠源性病毒檢查法、外源性DNA殘留量測定法“等5個通則進行了方法增修訂。本版藥典通則的修訂主要針對技術進步,增加了新的補充方法,進一步完善了相關質量控制的方法。
2 本部藥典的特點及思考
2.1 本部藥典的特點
2.1.1 生物制品通用性要求內容大幅增加
本版藥典新增、整合和修訂了多個生物制品通用性技術要求和總論,完善了生物制品通用技術要求的適用范圍,全面覆蓋已上市生物制品質量控制的各個環節。通過這些通用要求與各論的關聯、銜接,在整體框架下平衡了各論的具體要求和標準提高。進一步體現了生物制品全過程、全生命周期質量控制和監管的理念。
2.1.2 生物制品各論收載品種大幅增加
本版藥典較上一版藥典(2015年版)增加了24個生物制品,涵蓋了疫苗、生物技術制品、血液制品和體外診斷試劑等生物制品全類別。充分體現了近年來我國生物醫藥領域的迅猛發展勢頭。
2.1.3 大幅提升安全性和有效性控制項目
借鑒國際先進質量控制技術要求,結合我國生物制品實際發展水平,重點加強了安全性和有效性的控制項目的要求,例如通過提高效力測定方法的規范性,在保證方法的準確性和可操作性等方面整體提升了藥典標準的水平,全面反映了我國當前生物制品和檢測技術的發展水平。
2.1.4 加強了與國際先進標準的協調和統一
加大了對疫苗制品、生物技術產品體例、描述以及質量指標與國際標準的協調和統一,有利于我國生物制品的國際交流,提升《中國藥典》的權威性和國際影響力。
2.1.5 《中國藥典》導向作用進一步加強
新增人用基因治療制品總論,人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品總論等內容,進一步與國際最新先進生物治療產品接軌,集中體現了當前我國藥典標準的最新科研成果。藥品工作格局提升,藥典導向作用進一步強化,在指導最新生物制品研發,加快生物制品技術發展發揮重要作用。
2.2 本部藥典的思考
2.2.1 總體有較大提升,系統性技術要求尚需完善
本部藥典較上一版藥典在通用技術要求、品種收載、標準提升等方面有較大的提升,進一步實現了與國際先進的技術要求的協調統一,但在生物制品國家標準的系統性技術要求方面尚需進一步完善,此外對于先進治療產品的質量控制,在檢測技術和方法的建立以及方法的先進性、規范性、系統性和完整性等方面有待進一步加強。
2.2.2 質量標準完善,新生物制品研發與收載有待提升
本部藥典收載類別比較齊全,質量標準的技術要求與國際標準基本趨于一致。我國在新藥領域的新制品的研發速度不斷加快,但是相比發達國家仍有一段差距,因此體現在藥典收載內容方面,需加快轉化近年來生物技術的研究成果,完善用于先進治療產品的質量控制分析方法。隨著我國生物技術的不斷進步,藥品監管理念的提升,新生物制品研發將不斷加快,藥品監管開始向罕見病藥品研發傾斜,未來《中國藥典》生物技術相關要求將會有長足的進步。
3 結語
生物醫藥技術的發展將成為本世紀醫藥發展最具活力的領域,快速發展的生物技術是推動《中國藥典》和各國質量標準發展的原動力,在保證科學性、規范性和先進性的基礎上,《中國藥典》還需進一步借鑒發達國家先進的標準管理理念,加大對生物制品質量標準體系研究的深度、廣度和力度,加強標準基礎研究,不斷夯實《中國藥典》的科學基礎,從而促進我國生物制品整體質量提升。