《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2020年版[1]的編制工作歷時又一個五年,將由國家藥品監督管理局頒布并于2020年12月30日開始實施。新版藥典共有四部,其中第二部主要收載化學藥品。五年來,國家藥典委員會以建立“最嚴謹的標準”為指導思想,精心組織各有關單位及化學藥品各專業委員會,大家同心戮力,順利完成《中國藥典》2020年版二部的編纂工作。它收載品種的原則是什么?凡例和標準正文主要發生了哪些變化?國家標準制修訂的主要技術原則是什么?為使廣大《中國藥典》的使用者更好地理解和執行本部藥典,本文擇要介紹其主要特點以及增修訂概況。
1 遴選品種更加嚴格
《中國藥典》2020 年版二部堅持“臨床常用、療效確切、使用安全、工藝成熟、質量可控”的遴選原則,只有通過國家藥品標準提高工作、標準正文內容較為完善,且經醫學專業委員會和藥學專業委員會遴選通過的品種方可入編新版藥典。如降糖藥伏格列波糖有片劑、膠囊劑、分散片和咀嚼片多個劑型,僅有片劑和膠囊劑收入,分散片和咀嚼片因劑型合理性存疑而未收入;肝病輔助用藥谷胱甘肽片收入,但谷胱甘肽含片因劑型合理性存疑而未收入;消化系統用藥維U顛茄鋁鎂膠囊和補鈣藥乳酸鈣咀嚼片等均因為臨床應用價值存疑未被收入。新版藥典品種進一步覆蓋國家基本藥物目錄與國家基本醫療保險用藥目錄。如藥典新增品種美司鈉注射液和卡培他濱片等均是收載于最新版基本藥物目錄(2018年版)[2]及醫保目錄(2019年版)[3]的品種。
有八個收載于《中國藥典》2015年版二部[4]的品種未被新版藥典收載,這些品種可以分為三類:(1)重組人胰島素、重組人胰島素注射液、精蛋白重組人胰島素注射液、重組人生長激素、注射用重組人生長激素5個品種因屬于生物制品,故從二部撤下;(2)國家食藥監總局發文撤銷文號品種:如鹽酸吡硫醇注射液及注射用鹽酸吡硫醇;(3)質量標準存在嚴重缺陷品種,如魚肝油,本應以海魚臟器提取物為主,但目前的標準無法體現其關鍵的質量屬性,該品種的標準提高工作正在進行中,故新版藥典未繼續收載。
經過嚴格遴選,《中國藥典》2020 年版二部共收載品種2 712個,其中新增品種117個,有重大修訂品種196個,保留2015年版《中國藥典》二部[2]品種2 595個。
2 通用名稱更加規范
藥品通用名稱是藥品生產、使用和監督管理的基礎,是藥品標準的重要組成部分。國家藥典委員會名稱與術語專業委員會負責藥品通用名稱命名和世界衛生組織(WHO)的國際非ZL藥(INN)中文名稱的命名。
為更好地與國際接軌,化學藥品活性成分的通用名稱一般按照INN 中文名稱命名。新版藥典將維生素B4修訂為磷酸腺嘌呤、氟脲苷修訂為氟尿苷等;根據命名原則,將含5分子結晶水的五水頭孢唑林鈉并入頭孢唑林鈉,并同時修訂頭孢唑林鈉分子結構式、分子量及化學名稱,涵蓋無水及五水物兩種產品。
藥品制劑命名的基本形式為[原料藥名稱] [給藥途徑] [劑型名]。基于此,新版藥典對個別藥品的通用名稱進行了修訂,如:(1)將含膨脹棉條的克霉唑栓修訂為克霉唑陰道膨脹栓,與普通栓劑加以區別,以免患者誤用,提高臨床用藥的安全性;(2)經過調研發現,適應癥為僅用于單采原料血漿的體外抗凝血的枸櫞酸鈉產品,同時存在“抗凝血用枸櫞酸鈉溶液”、“輸血用枸櫞酸鈉注射液”及“枸櫞酸鈉抗凝劑”三個名稱,根據命名原則,將用于此適應癥的產品名稱統一規范為“抗凝血用枸櫞酸鈉溶液”;(3)因腺苷注射液(供診斷用)和腺苷注射液兩個產品組成及濃度相同,故將藥品名稱統一為腺苷注射液,將腺苷注射液(供診斷用)的規格增加至腺苷注射液規格項下并予以標注區分,且保持兩規格的說明書不同。
3 凡例更加科學嚴謹
凡例是正確使用《中國藥典》進行藥品質量檢定的基本原則,是對《中國藥典》正文、通則及與質量檢定有關的共性問題的統一規定,是藥品生產、經營、使用過程中應共同遵守的規則,因此正確理解和使用凡例非常重要。《中國藥典》2020 年版二部凡例主要有以下幾個方面的修訂。
(1)凡例第十五條:在外觀性狀中增加“其中臭與味指藥品本身所固有的,可供制劑開發時參考”,增加對原料藥性狀中臭、味的說明,日常質控無需開展檢驗。(2)凡例第二十一條:將“遮光”定義由“指用不透光的容器包裝,例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器“修訂為“指用不透光的容器包裝,例如棕色容器或適宜黑色材料包裹的無色透明、半透明容器”,使描述更為準確。(3)凡例第九條、第二十二條:品種正文內容增加“標注”項,并規定其定義為 “標注系指開展檢定工作等所需的信息,應采取適宜的方式(如藥品說明書等)注明”。如新版藥典修訂品種芐達賴氨酸滴眼液在標準后附標注:“本品標簽或使用說明書中應注明抑菌劑的量”,以加強滴眼劑中抑菌劑的控制,保證藥品安全性。(4)凡例第二十四條:對于正文品種如采用藥典外其他方法檢驗的情形,增加應進行方法學驗證的規定,進一步保證檢驗方法的準確性和適用性。
4 藥品的安全性保障得到進一步提高
標準中與藥品安全性有關的項目主要有制法要求、有關物質、顏色與澄清度、殘留溶劑、重金屬、可見異物、滲透壓、細菌內毒素、微生物限度或無菌等。《中國藥典》2020 年版二部結合各品種的生產工藝和劑型特點,針對性地對上述各項目進行了增修訂。
4.1 增加有關物質項目,優化檢查方法,嚴格限度控制
有關物質對保障藥品安全性具有重要作用,該項目是藥品標準的主要內容之一,新版藥典中收載的有關物質方法及限度更加科學合理。如:(1)氟尿苷原標準為國家藥品監督管理局局頒標準WS1-XG-026-2001,鹽酸地芬諾酯原執行標準為《中國藥典》2015年版二部,兩品種原標準均無有關物質項目,新增藥典分別增加了此項目。(2)氟他胺,2015年版藥典標準有關物質方法為薄層色譜法(TLC法),僅控制雜質Ⅰ,限度為不得過1.0%;新版藥典將TLC法修訂為高效液相色譜法(HPLC法),提高了方法的專屬性、準確性和靈敏度,并嚴格控制雜質限度,規定雜質Ⅰ不得過0.2%,其他未知單個雜質不得過0.2%,其他未知雜質之和不得過0.3%。類似有關物質方法由TLC法優化為HPLC法的品種還有鹽酸丁卡因、注射用鹽酸丁卡因、鹽酸曲普利啶等。(3)頭孢唑肟鈉,在有關物質項目中增加頭孢唑肟二聚體的控制,并規定限度為0.1%;類似品種還有烏苯美司、阿那曲唑等等。
4.2 加強對基因毒性雜質的控制
近年來,在沙坦類原料藥及雷尼替丁原料藥及制劑中陸續檢出亞硝胺雜質,如N-亞硝基二甲胺(NDMA)及N-亞硝基二乙胺(NDEA),引發行業關注。為保證藥品安全性,新版藥典對沙坦類(如纈沙坦、替米沙坦、氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦酯及阿利沙坦酯等)原料藥標準增加生產要求規定,以提示研發生產企業對工藝中可能產生的基因毒性雜質N-二甲基亞硝胺(NDMA)和N-二乙基亞硝胺(NDEA)進行有效控制,并符合我國藥品監管部門相關指導原則或ICH M7指導原則的要求。另外,新版藥典對甲磺酸鹽藥物(如甲磺酸培氟沙星、托西酸舒他西林等)增加對生產工藝進行評估的要求,以加強對藥物中遺傳毒性雜質甲磺酸烷基酯的控制。
4.3 加強對藥品中無機雜質的控制
無機雜質會直接影響到藥品的純度及穩定性,因此應重視其檢出及控制。新版藥典即加強了藥物中無機雜質檢測方法的研究與修訂。如:(1)磷酸氟達拉濱:因在合成步驟中使用了鈉鹽,增加了原子吸收法對鈉鹽的檢查控制。(2)甲硝唑注射液、甲硝唑葡萄糖注射液及甲硝唑氯化鈉注射液:因在儲存過程中易產生降解產物亞硝酸鹽,潛在危害人體安全,因此增訂了亞硝酸鹽檢查,采用離子色譜法測定,相較國外藥典的衍生化法,方法更準確專屬,且避免了毒性衍生化試劑的使用。(3)扎來普隆:因合成工藝中使用了乙基化劑(溴乙烷或碘乙烷),易生成無機鹵化物,據此增加鹵化物的檢查控制,并嚴格限度至0.01%。(4)左卡尼汀因合成工藝中使用了氰化物,故增訂氰化物檢查,并控制限度至5 ppm。
4.4 加強微生物限度及無菌檢查方法與通則的統一
微生物限度檢查及無菌檢查是涉及制劑安全性的重要質量指標,為盡量減少藥品檢驗機構在監督檢驗時的工作量,自中國藥典2010年版開始,部分品種正文增加了無菌或微生物限度項目。但是,部分品種正文單列兩項目對檢驗無參考價值,且項目單列可能帶來其他風險。為適應新版藥典四部[5]無菌及微生物限度方法的變化,新版藥典編制過程中對品種正文的無菌及微生物限度也相應規范或修訂,如替加氟注射液和注射用環磷酰胺正文項下不再列無菌檢查方法,而按照通則要求執行;明膠根據通則修訂微生物限度的單位表述等。
4.5 進一步加強高風險品種的安全性控制
新版藥典進一步加強對高風險品種的安全性控制。如:(1)加強對注射劑關鍵質控指標如熱原或細菌內毒素、粒度等的控制。如本版藥典新增品種美司鈉注射液,將注冊標準中的熱原或細菌內毒素統一修訂為細菌內毒素檢查,提高了方法的準確度及靈敏度;并參照原研標準將細菌內毒素限度由0.125 EU·mg-1修訂為0.03 EU·mg-1,加強了藥品安全性控制。脂肪乳注射液(C14～24),增加基于米氏散射理論的激光散射粒度分布儀來檢測大于5 μm的粒子,進一步保證了臨床用藥安全性。(2)眼用制劑作為直接用于眼部發揮治療作用的制劑,其質量、安全性方面的要求相比其他外用制劑更加嚴格。如滴眼液的pH值過高或過低均可能引起眼睛的刺激性;滲透壓如果未在合理范圍,會使眼睛產生不適,因此需對此兩項加以控制。新版藥典中鹽酸羥芐唑滴眼液將pH值由3.0~5.0修訂為3.5~5.0;酒石酸溴莫尼定滴眼液增訂滲透壓控制等。另外,隨著對眼用制劑中使用抑菌劑安全性的關注,新版藥典進一步加強了對抑菌劑的控制。如芐達賴氨酸滴眼液不同企業使用了不同的抑菌劑,即羥苯乙酯、苯扎氯銨或硫柳汞,新版藥典在標準中增訂了這些抑菌劑檢查項,并標注“本品標簽或使用說明書中應注明抑菌劑的量”,方便了標準的執行。(3)對于來源于動物的生化藥物,由于其來源復雜、組成不明確,單靠質量標準無法有效地控制產品的質量。新版藥典加強了對生化藥原材料的來源和工藝過程的控制,以更好地保證其安全性。如矛頭蝮蛇血凝酶在制法要求中增加了生產過程應符合現行版《藥品生產質量管理規范》的要求,還增加了原材料來源矛頭蝮蛇蛇毒標準作為附件,以加強對原材料蛇毒的種屬來源及質量的控制。
5 藥品的有效性控制進一步完善
新版藥典進一步加強對不同劑型特點的研究,針對制劑有效性的指標研究建立科學合理的檢查方法,完善藥品臨床有效與質控項目的設置及控制要求的相關性。標準中與藥品有效性有關的項目有鑒別、含量或效價測定、組分測定、晶型、含量均勻度、溶出度與釋放度以及其他與劑型特點相關的項目。
5.1 進一步優化含量及效價測定方法
《中國藥典》2020年版優化了含量或效價測定方法,提高了限度要求,對于保障產品的有效性具有重要作用。如:(1)地紅霉素含量測定項原標準為“按無水物計算,含地紅霉素(C42H78N2O14)應為96.0%～102.0%”,新版藥典修訂為“按無水物計算,含地紅霉素(C42H78N2O14)以16R-地紅霉素和16S-地紅霉素之和計算,應為96.0%～102.0%”,使含量計算更為科學合理,與美國藥典和歐洲藥典協調一致。(2)玻璃酸酶效價測定中增訂了蛋白質含量及比活測定。(3)矛頭蝮蛇血凝酶采用電泳法測定分子量,并縮小了分子量范圍,由36 000(±5 000)道爾頓修訂為36 000±3 000道爾頓。
5.2 標準中體現藥品一致性評價的成果
隨著藥品質量和療效一致性評價的開展,需將一致性評價的成果體現在相關制劑的藥典質量標準中,提高藥典標準的科學性和適用性。例如:(1)修訂注射用阿奇霉素藥典標準含量限度描述:輝瑞公司與PLIVA公司的注射用阿奇霉素均被列為參比制劑,兩家產品均存在8%過量灌裝。國內已有產品通過仿制藥一致性評價,因此對注射用阿奇霉素的含量限度進行修訂,在含量限度中增加“如為過量投料產品,按平均裝量計算,含阿奇霉素(C38H72N2O12)應為標示量的101.0%～115.0%。”(2)修訂溶出度方法:如阿莫西林膠囊、氯化鉀緩釋片及賴諾普利片,國內均有產品通過仿制藥一致性評價的審評,故參考原研標準或通過一致性評價的注冊標準,相應修訂藥典標準的溶出度方法。
5.3 擴大現代分析技術在制劑有效性項目控制的應用
《中國藥典》2020年版進一步擴大了新技術新方法在制劑有效性項目如含量測定、鑒別等項目的應用,增加了檢測的專屬性、準取性和穩定性。如更昔洛韋膠囊含量測定方法將分光光度法修訂為離子交換色譜法;西洛他唑片和來曲唑片將分光光度法修訂為高效液相色譜法,并增加系統性試驗,以保證方法專屬性。另外,新版藥典繼續增加專屬性較強的方法用于藥品的鑒別,擴大紅外光譜在制劑鑒別中的應用。如卡培他濱片采用1 500～1 760 cm-1波數范圍內的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致進行鑒別等。
6 對標準正文體例進行優化
隨著現代分析技術如色譜等應用的日漸成熟與廣泛,國家標準原有體例已無法滿足使用者要求,如存在個別項目層次感較差等問題。因此,《中國藥典》2020年版編制大綱[6]將藥典體例優化列入其中。目前美國藥典 (United States Pharmacopeia, USP)與英國藥典(British Pharmacopoeia, BP)均完成體例優化,新體例基本一致,如有關物質項目,將色譜條件、系統適用性要求及樣品配制方法等小項均單獨列出,清晰明了;缺點是條目較多比較零碎,不方便中文排版,且語言過于簡潔,不利于檢驗人員理解和操作。因此,《中國藥典》的體例優化,借鑒了英美藥典新體例,但又考慮到了《中國藥典》使用者的習慣,語言描述繼續沿用《中國藥典》2015年版二部,但是篇幅較長的項目進行了分段處理。《中國藥典》體例優化主要包括鑒別(色譜方法)、檢查(有關物質、殘留溶劑、溶出度與釋放度、采用色譜法檢查的項目)、含量測定(色譜方法)及其他描述復雜的項目。例如,采用色譜法的鑒別、有關物質和含量測定項目,新體例主要由溶液配制、色譜條件、系統適用性要求、測定法、限度或結果判定等五個條目組成;溶出度與釋放度主要由溶出條件、溶液配制、色譜條件、測定法、系統適用性要求、限度或結果判斷等六個條目組成。
藥典體例在優化的同時,進一步規范了不同標準間引用的原則。如制劑可以引用原料藥的方法,不同的鹽基、酸根化合物之間不可以引用。原料藥與制劑標準中相同項目之間可以相互引用;制劑之間方法相同不可以互相引用。標準中原則上含量測定引用有關物質方法,溶出度和含量均勻度引用含量測定方法。
新版藥典對2 387個品種進行了體例優化。今后國家藥品標準在制修訂過程中,也將參照新版藥典體例逐步進行優化。藥典及國家標準體例優化后,標準條理性進一步加強,方便了使用者。
7 提高標準中人員安全及環保要求
新版藥典在藥品質量可控的前提下,加強標準方法的環保要求及執行標準人員的安全防護。如:(1)研究建立標準方法中有機汞替代方法,解決和避免環境污染問題。如鹽酸羥甲唑啉和鹽酸羥芐唑原料藥修訂后的非水溶液滴定法采用電位法指示終點,避免了原方法中醋酸汞的使用;拉西地平用液相色譜鑒別代替原標準中有毒試劑二氧化汞的化學反應鑒別等。(2)避免標準方法中其他有毒試劑的使用。如《中國藥典》2015年版中蒙脫石吸附力檢查方法是以硫酸士的寧為標志物,因其屬于A類劇毒物質,且國內尚無生產,長期依賴于進口。新版藥典修訂為采用三氯六氨合鈷(Ⅲ)替代硫酸士的寧作為標志物,具有無毒、廉價、易得的優點。(3)在標準中增加操作安全性提醒,加強檢驗人員的保護。如磷酸氟達拉濱和注射用磷酸氟達拉濱在標準中增加“本品具有潛在的細胞毒性,避免吸入粉塵或皮膚直接接觸”的安全提示;放線菌素D和注射用放線菌素D標準中增加“應小心避免吸入和皮膚接觸放線菌素”的安全提示等。
8 討論
《中國藥典》2020 年版二部以臨床需求為導向,對標國際先進標準,提高與淘汰相結合,經過了五年的時間,《中國藥典》第二部的標準制定更加嚴謹,品種遴選更加合理,體例表達更加優化,與國際標準更加協調,標準形成機制更加科學進一步完善。盡管如此,新版藥典在某些方面仍需提高,如收載化學藥品品種數量仍待提高,仍需進一步覆蓋國家基本藥物及醫保目錄等。另外,企業對于藥典及國家標準的制修訂工作參與度仍舊不高,標準的適用性及執行力度需進一步加強。
綜上所述,《中國藥典》2020 年版二部進一步強化了其在國家藥品標準中核心作用,奠定了全面提高藥品質量的基礎,實現了2020年版藥典編制大綱[6]要求的重要技術支撐作用。對于保障公眾用藥安全有效,推進醫藥產業升級和藥品質量提升具有重要意義。
參考文獻
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ChP 2020.Vol Ⅱ [S]. 2020
[2] 中華人民共和國國家衛生健康委員會.關于印發國家基本藥物目錄(2018年版)的通知,國衛藥政發〔2018〕31號, http://www.nhc.gov.cn/yaozs/s7656/201810/c18533e22a 3940d08d996b588d941631.shtml.
[3] 國家醫療保障局(National Healthcare Security Administration),國家醫保局 人力資源社會保障部關于印發《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》的通知,醫保發〔2019〕46號, http://www.nhsa.gov.cn/art/2019/8/20/art_37_1666.html.
[4] 中華人民共國藥典2015年版. 二部[S]. 2015
ChP 2015.Vol Ⅱ[S]. 2015
[5] 中華人民共國藥典2020年版. 四部[S]. 2020
ChP 2020.Vol Ⅳ[S]. 2020
[6] 國家藥典委員會關于發布《中國藥典》2020版編制大綱的通知.2018 [EB/OL] http:// www.chp.org.cn/view/ff8080815e0d584f01614671d79d5753?a=tz.