Science：構建腫瘤浸潤T細胞的泛癌單細胞圖譜

　　靶向腫瘤特異性T細胞的癌癥免疫療法已使許多癌癥患者受益，但是針對不同類型的癌癥的臨床療效差異很大。腫瘤浸潤T細胞經常進入功能失調狀態，這一現象被廣泛稱為T細胞衰竭（T cell exhaustion），而效應T細胞的抗腫瘤功能受多種因素調節，包括調節性T細胞（Treg細胞）的存在。T細胞的狀態和豐度在不同癌癥類型的腫瘤微環境（TME）中有所不同，這可能從根本上影響不同的臨床參數，如對免疫療法的藥物反應。

　　在一項新的研究中，為了建立一種高分辨率的泛癌T細胞圖譜，來自中國北京大學的研究人員對各種癌癥類型的患者的腫瘤、癌旁組織和血液樣本進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq），并收集了其他已發表的scRNA-seq數據集。在校正了混雜因素和批次效應后，對這些不同的數據進行了整合。該圖譜由21種癌癥類型的316名患者的scRNA-seq數據組成。將T細胞表面上的T細胞受體（TCR）序列與基因表達譜組合起來，以描述T細胞的擴增和動態。應用各種計算方法來研究不同癌癥類型的T細胞的特征和豐度。相關研究結果發表在2021年12月17日的Science期刊上，論文標題為“Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells”。

　　這些作者在癌癥患者中發現了多種潛在的腫瘤反應性T細胞（pTRT）群體。在不同類型的癌癥的腫瘤微環境中，pTRT的狀態有很大的不同。對于CD8+T細胞而言，主要的pTRT是功能衰竭的T細胞，并表現出高度的異質性。他們通過計算推斷出T細胞衰竭的兩條主要發展路徑，分別是通過效應記憶T細胞和組織駐留記憶T細胞，而且這兩條路徑在不同的癌癥類型中都很普遍。他們還注意到末端衰竭的T細胞與自然殺傷（NK）樣T細胞、17型CD8+T細胞（Tc17細胞）細胞和CD8+Treg細胞等細胞之間的狀態轉換，但這類轉換往往發生在特定的癌癥類型中。

　　對于CD4+T細胞而言，TFH/TH1雙功能T細胞似乎起源于TFH細胞，也是值得注意的pTRT，并與腫瘤突變負荷相關聯。他們還發現，pTRT的轉錄程序可以受到腫瘤微環境中TGF-β和干擾素的影響。T細胞狀態的豐度因癌癥類型的不同而有很大的差異。基于腫瘤浸潤T細胞的組成，癌癥患者可以被免疫分型為一組具有高頻率的終末衰竭CD8+T細胞和另一組具有高頻率的組織駐留記憶CD8+T細胞，并且免疫類型與臨床特征相關，如患者的生存率和對免疫檢查點阻斷的反應。

　　綜上所述，這些作者描繪了腫瘤微環境中T細胞異質性和動態的泛癌景觀，并為未來與癌癥治療相關的時間或空間研究建立了一個基線參考。對不同癌癥類型的系統比較揭示了不同腫瘤微環境中T細胞狀態的共性和差異。他們對腫瘤浸潤T細胞的詳細特征、動態和調控的揭示將促進免疫療法的開發，而且他們提出的免疫分型可以有助于靶向T細胞的治療和診斷策略。