Nature聚焦：長生不老離我們有多遠

　　南Illinois大學醫學院的老年病專家Andrzej Bartke發現，抑制了生長激素或胰島素樣生長因子IGF的突變型小鼠只有正常小鼠三分之一大，但它們的壽命更長。他1996年發表的研究顯示，雄性突變小鼠的壽命大大延長，而雌性突變小鼠壽命更長，甚至能達到四年。這項研究首次證明單個基因突變可以延長哺乳動物的壽命。

　　這類實驗使人們慢慢意識到衰老不再是不可控的自然進程。如今，科學家們正在鉆研衰老過程的分子機制，希望開發出延緩衰老的藥物，幫助預防衰老相關的所有疾病。

　　吃得少，活得長

　　目前許多衰老研究都是基于1930年哥倫比亞大學Clive McCay的研究，他開發了熱量限制食譜，能夠在避免營養不良的同時將熱量減少約30%。他在小鼠和大鼠實驗中采用了熱量限制的飲食，自此以后，人們發現熱量限制能夠在所有實驗物種中延長壽命，包括酵母、線蟲、果蠅和狗。

　　熱量限制能夠使小鼠壽命延長30-40%，對包括癌癥、糖尿病和自體免疫疾病在內的衰老相關疾病也有預防作用。有研究者把熱量限制視為對衰老過程最強力的干涉手段，希望將其廣泛用于人類。

　　目前主要有兩項在非人靈長類動物中進行的熱量限制研究，盡管兩項研究中熱量研究都對健康頗有助益，但對其作用效果卻并未達成一致。

　　威斯康星國立靈長類研究中心對恒河猴進行了研究(rhesus monkey)，發現熱量限制可以使年邁的猴子顯得更年輕，這些猴子抵御衰老相關疾病的能力也增加了三倍。此外，這些動物的癌癥、糖尿病、大腦萎縮和心血管疾病發病率都大大降低。

　　另一項NIA進行的研究也針對的是恒河猴。2012年8月，他們報告稱熱量限制不僅使猴子癌癥發病率低，還延緩了衰老相關疾病。不過，研究并未支持熱量限制對心血管或糖尿病的益處。

　　兩項研究的最大分歧在于，2009年威斯康星研究團隊發現熱量限制的猴子與對照組相比更少死于衰老相關疾病，而NIA的研究并未支持這一效果。上述兩個團隊都認為結果差異可能是由實驗設計帶來的，他們打算將數據結合起來，以獲得更明確的結果。現在，兩個團隊都在用芯片分析熱量限制時恒河猴體內表達發生變化的基因，希望能夠借此揭示熱量限制的潛在機制。不過研究要在所有猴子自然死去之后才能得到決定性結果，這意味著至少還要等十年。

　　人類小白鼠

　　盡管熱量限制的效果還缺乏足夠的靈長類證據，已經有不少人甘愿當起了小白鼠。CRONies就是指那些自愿堅持熱量限制飲食(Caloric Restriction with Optimal Nutrition)的人，男性一天攝入1,400卡路里，女性一天攝入1,120卡路里。

　　研究這類人群的Fontana稱，熱量限制在動物實驗中的絕大多數功效都在人體內得到體現。那些中年開始熱量限制飲食并堅持八年的人，心血管代謝譜非常好，這些人在七八十歲時的血壓水平還和青年人一樣。

　　Fontana的研究團隊發表數據顯示，熱量限制能夠預防動脈粥樣硬化，堅持熱量限制飲食的人心臟更健康，其心臟彈性和心律變異性更佳。目前他們正在收集CRONies的分子數據，檢測脂肪和肌肉組織的基因表達譜和激素水平，希望發現這些數據與動物實驗的關聯。

　　不過研究人員指出，估計很難說服大量人群堅持熱量限制飲食，畢竟人們甚至難以將營養學家推薦的食譜堅持下去。不過至少從理論上來說，是有可能通過一種干涉手段，預防多種衰老相關疾病的。

　　熱量限制也是在動物模型中研究衰老機制的有用工具。在此以前，研究人員一般培育壽命短的無脊椎動物(如線蟲或果蠅)進行研究，但有些基因在這類生物中是不表達的。現在，研究人員們可以利用熱量限制食譜建立哺乳動物模型。

　　熱量限制是如何影響壽命和健康的呢?絕大多數研究人員相信，這一過程中存在兩個核心通路。一個是IGF，Bartke的侏儒小鼠研究中就是針對這一通路。另一個通路是TOR，這也是雷帕霉素的作用目標。此外，還有一個可能的通路是Sirtuins，這類蛋白有七個成員，自1999年發現以來引起了科學界的廣泛興趣。研究顯示，在SIRT1或SIRT3缺陷型小鼠中，熱量限制的作用被阻斷了。一些科學家認為，這說明這些蛋白在衰老中具有重要作用，對于熱量限制的效果很關鍵。

　　不過sirtuins與衰老的關聯還存在爭議。2010年Science上發表了一篇綜述，將sirtuins排除在熱量限制的分子機制之外，認為 Sirtuins可能與健康和疾病有關，但其與衰老的關聯沒有說服力。這篇綜述一經發表就引起了軒然大波，到目前為止相關領域的研究者們還是各持己見。

　　長生不老藥?

　　用藥物模擬熱量限制的作用，并不一定得了解其確切機制。大型藥物篩選研究可以在哺乳動物中大量測試潛在化合物，尋找有延長壽命功效的藥物。目前有不少這類研究正在進行，包括NIA的ITP項目(Interventions Testing Program)。

　　這一利用小鼠篩選藥物的項目開始于2004年，靶標TOR通路的雷帕霉素是ITP近年來的最大成果。2009年ITP報告顯示，在600日齡小鼠食物中添加雷帕霉素(大約相當于人類年齡60歲)，使雌性小鼠壽命增加了14%，雄性小鼠壽命增加了9%。

　　這些數據讓許多研究衰老的科學家們表示信服。德克薩斯大學健康科學中心的生物學家Arlan Richardson從事衰老研究四十余年，見證了不少抗衰老藥物的來來去去，例如維生素E、維生素C和褪黑素melatonin等。“我幾乎以為開發出抗衰老藥物是不可能完成的，”他說。“雷帕霉素是一大突破。”雖然現在還不清楚雷帕霉素延長壽命的機制，他的研究團隊已經開始在絨猴中對雷帕霉素進行測試。

　　不過，雷帕霉素也有一些副作用，它會使小鼠患上白內障。而且雷帕霉素本是預防器官移植排斥的免疫抑制劑，說明它可能對免疫有很大影響。由于雷帕霉素的正面效應是通過TOR通路產生的，人們也在研究TOR通路的機制，希望開發出更具靶向性的藥物。

　　現在，有研究者在小鼠不同類型的組織中研究雷帕霉素的效果。也有研究人員在測試更具特異性的雷帕霉素衍生物，希望找到沒有副作用的衍生物。

　　并非所有ITP研究中的藥物都像雷帕霉素那么有用。此前有研究顯示靶標sirtuins的紅酒成分白藜蘆醇Resveratrol能夠延長肥胖小鼠的壽命，當ITP研究中并未發現白藜蘆醇有延長壽命的作用。不過，仍有許多科學家相信白藜蘆醇的功效，GSK旗下的一家公司就正在測試白藜蘆醇衍生物治療潰瘍性結腸炎和牛皮癬的效果。此外，ITP不久還將公布兩個延長壽命的新化合物。

　　衰老不是病，但從歷史來看，用藥物延長人類壽命幾乎是不可能完成的任務。現在世界上的主要致命疾病(包括癌癥和心血管疾病)都有一個共同的風險因子，衰老。許多科學家認為，對衰老進行干涉實際上是在改變我們對疾病和藥物治療的認識，嘗試一次性治療多種衰老相關疾病。