一、病歷資料
患者，２２歲女性，因“停經１５＋６周，惡心、嘔吐 １＋ 月，加重伴頭暈、乏力８ｄ”為主訴入院，門診查尿 酮體：３＋，考慮妊娠劇吐，于２０１９年２月２０日１０ 時３０分收入我科。末次月經：２０１８年１１月１日。 本次為初次妊娠，否認甲亢及其他基礎疾病病史，孕 前基礎體重５９ｋｇ，孕６周出現輕微惡心、嘔吐等早 孕反應。檢查甲狀腺功能、甲狀腺過氧化物酶抗體 （ ＴＰＯＡｂ）及甲狀腺球蛋白抗體（ＴＧＡｂ），均正常； 人絨毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）＞２２５ ０００Ｕ／Ｌ。心電 圖結果：心率９０次／ｍｉｎ，竇性心律不齊。１＋ 月（孕 ９＋ 周左右）前出現明顯惡心、嘔吐，進食差，尿量及 體重無明顯改變，無發熱、心慌、頭暈、乏力、腹痛、腹 脹、腹瀉、陰道流血、肛門墜脹等不適，門診予以口服 營養液等對癥支持治療。８ｄ前惡心、嘔吐加重，進 食即吐，伴心慌、頭暈、乏力，無多汗、胸悶、氣促、呼 吸困難、腹瀉等。體重迅速減輕４ｋｇ左右。入我科 后予以補充水電解質，維生素Ｂ６及甲氧氯普胺（山 西汾河制藥）止吐等對癥支持治療，經積極補液治療 后，患者嘔吐、乏力、心慌等癥狀無明顯改善，心率仍 波動在１３０次／ｍｉｎ左右。 入院查體：體溫３６．３℃，脈搏１４０次／ｍｉｎ，呼吸 ２０次／ｍｉｎ，血壓９８／７０ｍｍＨｇ。雙眼不突，手指無 顫動，雙側甲狀腺無腫大。 入院查血常規：白細胞９．３×１０ ９個／Ｌ、血小板 ３３４×１０ ９個／Ｌ↑、血紅蛋白１２９ｇ／Ｌ、紅細胞比積 ３４．９％、中性粒細胞百分率８４．５％↑；凝血功能：血漿纖維蛋白原測定７．２ｇ ／Ｌ↑、 Ｄ －二聚體０．８１ｍｇ ／Ｌ、 纖維蛋白原當量（ＦＥＵ）↑；肝腎功及電解質：白蛋白 ３８ｇ ／Ｌ↓（正常值４０～５５ｇ ／Ｌ）、總膽紅素４９．１μｍｏｌ ／Ｌ↑ （正常值０～２３μｍｏｌ ／Ｌ）、直接膽紅素３２．５μｍｏｌ ／Ｌ↑ （正常值０～６．８μｍｏｌ ／Ｌ）、總膽汁酸１７μｍｏｌ ／Ｌ↑（正常 值０～１０μｍｏｌ ／Ｌ）、谷丙轉氨酶７５３Ｕ／Ｌ↑（正常值７～ ４０Ｕ／Ｌ）、谷草轉氨酶４７３Ｕ／Ｌ↑（正常值１３～３５Ｕ／Ｌ）、 肌酐１２７μｍｏｌ ／Ｌ↑（正常值４１～７３μｍｏｌ ／Ｌ）、鉀 ２ｍｍｏｌ ／Ｌ↓（正 常 值 ３．５ ～ ５．３ ｍｍｏｌ ／Ｌ）、鈉 １２４ｍｍｏｌ ／Ｌ↓（正 常 值 １３７～１４７ ｍｍｏｌ ／Ｌ）、氯 ６７ｍｍｏｌ ／Ｌ↓（正常值９９～１１０ｍｍｏｌ ／Ｌ）、二氧化碳 ３９ｍｍｏｌ ／Ｌ↑（正常值２３～２９ｍｍｏｌ ／Ｌ）；隨機血糖： ９．１ｍｍｏｌ ／Ｌ；甲狀腺功能（甲功）：游離三碘甲狀腺 原氨酸 （ＦＴ３）１６．５６ｐｍｏｌ ／Ｌ↑ （正常值 ２．６３～ ５．７１ｐｍｏｌ ／Ｌ）、ＦＴ４ ５０．６１ｐｍｏｌ ／Ｌ↑（正常值９．７４～ １７．１５ｐｍｏｌ ／Ｌ）、促甲狀腺激素（ＴＳＨ）０ ｍＵ／Ｌ↓ （正常值０．２７～３．８０ｍＵ／Ｌ）、ＴＰＯＡｂ體及 ＴＧＡｂ 均陰性；肝炎標志物均陰性。心電圖：竇性心動過速 （心率１２６次／ｍｉｎ），ＱＴｃ延長；心臟彩超：每搏輸出 量降低，每分輸出量正常；心率增快；左室順應性降 低。肝膽超聲提示：泥沙樣結石可能，無明顯膽管梗阻、膽管擴張表現。 根據上述甲功、肝腎功、電解質結果，考慮嚴重 肝功能受損、電解質紊亂及甲功異常，請ＩＣＵ 醫師 會診后考慮“重癥妊娠相關甲亢伴嚴重肝損害及電 解質紊亂”，立即轉入ＩＣＵ 治療。抗甲亢治療，每 ４ｈ口服丙硫氧嘧啶（精華制藥）２００ｍｇ；控制心率， 口服美托洛爾（四川瑞康制藥）２５ｍｇ，每日３次；對 癥處理，靜脈輸注多烯磷脂酰膽堿保肝降酶、維生素 Ｃ抗氧化、維生素 Ｂ６止吐及補鉀等。經上述處理 后，于下午１８點左右，患者訴心慌、頭暈、全身乏力 較前明顯緩解，精神好，飲水后無惡心、嘔吐，未訴其 他不適。心率逐漸降至１０２～１１５次／ｍｉｎ左右。２ 月２１日患者出現皮膚瘙癢癥狀，無惡心、嘔吐、皮膚 鞏膜黃染、腹痛、腹瀉及心慌、乏力等不適，心率波動 在１０８～１１０次／ｍｉｎ。復查肝、腎功及電解質：除白 蛋白（２５ｇ／Ｌ）較前降低和膽汁酸（７３．６μｍｏｌ ／Ｌ）較 前升高以外，轉氨酶及電解質均較前好轉。繼續按 照之前的方案治療，并補充白蛋白糾正低蛋白血癥。 ２月２２日患者無明顯自訴癥狀，精神食欲正常，心 率波動在１００～１０８次／ｍｉｎ，復查肝功提示轉氨酶 較前明顯下降，但膽汁酸異常升高，故調整為每６ｈ 口服丙硫氧嘧啶１００ｍｇ，加用靜脈輸注思美泰（雅 培，意大利）降膽汁酸治療，其余繼續前方案治療。 經上述治療４ｄ后轉回我科繼續鞏固治療２ｄ。２月 ２７日復查甲功除 ＴＳＨ 為０ｍＵ／Ｌ以外，ＦＴ３、ＦＴ４ 均正常。肝功基本恢復正常。心率維持在 ８０～ ９０次／ｍｉｎ左右，故予以辦理出院，并建議綜合醫院 內分泌科隨訪甲功。 患者出院后于２０１９年３月５日外院內分泌科 復查甲功，結果示ＦＴ３正常（５．１４ｐｍｏｌ ／Ｌ）、ＦＴ４降 低（５．７９ｐｍｏｌ ／Ｌ）、ＴＳＨ 正常（０．２４ｍＵ／Ｌ）、ＴＰＯＡｂ 體及ＴＧＡｂ均陰性、促甲狀腺激素受體抗體降低 （＜０．３ＩＵ／Ｌ）；肝功能正常，故予以停用丙硫氧嘧 啶，停藥后患者未訴不適。１０ｄ后再次復查甲功： ＦＴ３降低（５．０３ｐｍｏｌ ／Ｌ）、ＦＴ４降低（５．６６ｐｍｏｌ ／Ｌ）、 ＴＳＨ上升（６．５４ｍＵ／Ｌ），考慮“藥物性甲減”，予以 優甲樂（默克，德國）５０μｇ，每天口服，一周后復查 甲功正常，并繼續維持優甲樂治療至足月。追蹤 隨訪患者孕期產檢各項指標正常，胎兒系統彩超 及心臟彩超未提示胎兒畸形及發育異常，于２０１９ 年８月９ 日因“催引產失敗”剖宮產一女嬰，重 ３ ３００ｇ，阿氏（ Ａｐｇａｒ）評分１０ － １０ － １０分，新生兒未 發現異常。
二、討論
妊娠惡心、嘔吐是妊娠早期婦女的常見癥狀，影 響大約７０％～８５％的妊娠早期婦女［ １］，一般癥狀比 較輕微，于妊娠中期自行緩解。而妊娠劇吐是指持 續劇烈頻繁的惡心嘔吐，并可能導致脫水、酮尿、體 重較孕前下降５％以上，多伴有體液電解質失衡和 新陳代謝障礙，并需排除其他引起惡心、嘔吐的疾 病。研究已證實，妊娠劇吐與血清高人絨毛膜促性 腺激素（ＨＣＧ）水平有關［ ２］。由于 ＨＣＧ與 ＴＳＨ 分 子結構相似，可產生類ＴＳＨ 效應，刺激 Ｔ４分泌，并 且負反饋性抑制 ＴＳＨ 分泌［ ３］。研究表明，孕早期 由于血 ＨＣＧ 水平迅速升高，導致 ＴＳＨ 降低及 Ｔ４ 升高，臨床上稱為妊娠一過性甲狀腺功能亢進 （ ＧＴＴ），在妊娠劇吐患者中常見，又稱妊娠劇吐合 并一過性甲狀腺功能亢進（ＴＴＨＨＧ） ［ ４ －５］。ＴＴＨＧ 患者的甲狀腺功能一般在孕１４～２０周自行恢復 正常，無需治療，而出現嚴重的甲亢表現及合并嚴 重肝損害的病例較少見。據報道，約３０％～６０％ 的妊娠劇吐患者可出現一過性甲亢［ ６ －７］，臨床上常 表現為持續嚴重的惡心、嘔吐伴體重下降５％以 上、脫水及酮癥，而無甲狀腺查體的陽性體征，僅 少數患者由于劇烈嘔吐與脫水致血清ＨＣＧ水平 異常升高，最終誘發重癥妊娠相關甲亢的發生［ ８］。 本例患者即是由于嚴重嘔吐誘發重癥妊娠相關甲 亢的典型病例。 本例患者孕６周查甲功正常，既往無甲亢病史， 門診醫生根據其嘔吐癥狀及酮尿表現，首先考慮妊 娠劇吐收治入院。入院時心率高達１４０次／ｍｉｎ，但 無腹瀉、多汗、突眼、手顫等癥狀，考慮長期嘔吐至血 容量不足引起。故僅予以止吐、補充水電解質及Ｂ 族維生素等對癥支持治療，其心慌、乏力等癥狀無明 顯改善。待其檢驗結果提示明顯的甲亢及肝功能受 損，立即轉入ＩＣＵ 行抗甲亢等治療，患者癥狀明顯 緩解，心率逐漸下降，表明診斷正確及治療有效。推 測患者系由于妊娠后出現持續嚴重的惡心、嘔吐癥 狀，最終誘發重癥妊娠相關甲亢。在臨床上，一般妊 娠劇吐所致血容量不足引起的心率快，經補液后予 以補液后應有所改善，本例患者經積極補液后心率 仍無明顯下降，此時應考慮是否合并其他高代謝疾 病。但是，區分妊娠期甲亢和 ＴＨＨＧ 并不容易。 據報道，妊娠期甲亢的發病率約１／５００［ ８］，Ｇｒａｖｅｓ’ 病是其主要病因，但往往是妊娠前即存在，嘔吐可能 是未經治療甲亢患者的一個重要臨床特征［ ９ －１０］。而妊娠劇吐所致甲亢一般較輕微，且呈一過性，很少發 生嚴重的甲亢表現，故給我科醫師造成診斷誤差。 但是，既往有甲亢病史、Ｔ３／Ｔ４比值大于２０和有心 悸癥狀者有助于診斷甲亢原因［１１］，故在診治妊娠劇 吐患者時應做到仔細詢問病史及查體，完善甲狀腺 功能檢測。 甲亢對母胎均有一定影響，妊娠期甲亢與低出 生體重胎兒、死胎和新生兒死亡率的增加密切相關。 約１％～２％的妊娠期甲亢患者可能發生甲亢危象， 且病死率高，若未及時治療，病死率可高達８０％～ １００％［１２］，故識別及治療妊娠期甲亢對改善母胎結 局至關重要。然而對于 ＧＴＴ 的治療尚存在爭議， 有學者認為，ＴＨＨＧ一般無需治療［１３］，而另一些學 者認為，適宜的治療是必要的，當一般治療持續１周 以上而不能緩解嘔吐時，尤其是妊娠劇吐患者，應該 給予抗甲狀腺藥物（ＡＴＤ）治療［ ９］。但 ＡＴＤ的使用 劑量、何時停止及如何減量，尚未明確規定。本例患 者因妊娠劇吐誘發重癥妊娠相關甲亢及嚴重肝損 害，病情兇險，若未及時診斷和治療，病情可能會迅 速惡化，死亡率極高。該患者既往無甲狀腺疾病史， 但甲狀腺激素和血清 ＨＣＧ 水平皆明顯升高，發病 過程和轉歸均符合 ＴＨＨＧ 診斷，經積極抗甲亢治 療好轉，治療３ｄ后，心率降至９０次／ｍｉｎ左右，藥 物減量。減量治療５ｄ后查甲功，提示ＦＴ３、ＦＴ４基 本恢復正常，僅ＴＳＨ 為０ｍＵ／Ｌ，此時并未停藥，繼 續口服ＰＴＵ治療１周后予以停藥。此時甲功檢查 結果提示為甲減，由于妊娠期甲減可導致妊娠相關 疾病及影響，再次予以優甲樂補充甲狀腺素治療。 那么本例是否存在抗甲亢治療時間過長及用量 過大的問題？根據２０１７年美國甲狀腺協會最新的 妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南［１４］，ＴＨＨＧ 的治 療包括支持療法及處理脫水，如果病情嚴重考慮住 院治療，不推薦 ＡＴＤ。若一般治療無效，可給予短 期小劑量 ＡＴＤ治療，但在癥狀緩解后應及時停藥。 由此病例可看出，由于婦產專科醫師缺乏對內科內 分泌疾病診治經驗，導致 ＡＴＤ未能及時停用，最終 導致患者出現甲減。值得注意的是，在甲亢癥狀控 制、甲狀腺素恢復正常后應及時停ＡＴＤ，必要時可 請內科內分泌醫師協助診治及調整用藥方案，做好 隨訪。該指南還指出：常用的 ＡＴＤ 甲 巰 咪 唑 （ＭＭＩ）和丙基硫氧嘧啶（ＰＴＵ）會對胎兒造成不同 的嚴重后果，ＭＭＩ主要是致胎兒發育畸形，如皮膚 發育不全、鼻后孔和食管的閉鎖，顏面畸形等；美國食品與藥品管理局（ＦＤＡ）報告，ＰＴＵ則可能引起肝 臟損害。本例患者在進行抗甲亢治療前，醫生已經 與患者及家屬充分溝通并告知大劑量ＰＴＵ 可能對 胎兒的影響，患者及家屬簽字同意用藥并堅持繼續 妊娠。考慮患者目前已孕１５周多，已過藥物致畸敏 感期，遵其意愿，在密切監測胎兒宮內情況下繼續妊 娠，經與其產科醫師及內分泌科醫師合作，追蹤隨訪 其整個孕期至生產，并未發現胎兒及新生兒發育 異常。回故以往類似病例，均選擇引產終止妊娠， 并未獲得活產。本例患者在出現嚴重甲亢表現時 經積極治療獲得良好的母胎結局，給我們以啟示： 對于重癥妊娠相關甲亢應及時治療，癥狀緩解后 應及時停藥，并做到密切隨訪，對獲得良好的母胎 結局至關重要。 妊娠期肝功能異常原因較多，不同妊娠時期，原 因亦不同。據報道［１５］，妊娠早期主要是由妊娠劇吐 造成，可能是由于長期嘔吐不能進食、酸堿失衡及代 謝紊亂等因素造成。本例患者既往無肝臟疾病及肝 炎病毒感染史，本次查肝膽彩超未見明顯器質性病 變，考慮其系由于長期嘔吐導致胃酸大量丟失，加上 攝入不足，機體出現酸堿失衡及嚴重低鉀血癥，進一 步加重嘔吐，形成惡性循環。該患者出現嚴重肝損 害及低蛋白血癥的可能是由于長期能量攝入不足及 妊娠期消耗過多，機體靠分解脂肪及蛋白質進行能 量供給，血清白蛋白降低明顯；其次，妊娠劇吐患者 本身體內存在過高的雌激素及 ＨＣＧ，加重肝臟負 擔，引起轉氨酶異常升高；另外，膽紅素及膽汁酸異 常升高可能與機體膽紅素排泄下降與營養失調有 關。因此，我們在抗甲亢同時予以保肝、降膽汁酸治 療獲得了良好效果。妊娠劇吐可能與妊娠期肝功能 異常有關，積極治療、密切監測及隨訪肝功有助于提 高臨床診療效果，保障母胎安全。由此病例總結經 驗：某些常見癥狀并不是特有癥狀，尤其是在妊娠期 間；其次是對于ＧＴＴ一般不需治療，在出現嚴重甲 亢表現時應積極抗甲亢治療，同時兼顧其他相關并 發癥的診治，以改善母胎結局，但需注意及時停藥及 密切隨訪。
參考文獻略。