示肝臟p38激活通過FGF21調控機體代謝的分子機制

近日，中國科學院上海營養與健康研究所研究員應浩研究組聯合復旦大學附屬中山醫院研究團隊在Diabetes上在線發表了標題為Hepatic P38 Activation Modulates Systemic Metabolism Through Fgf21-Mediated Interorgan Communication的研究成果。該研究發現肝臟p38激活是肝臟脂肪變性的驅動因素，而肝臟FGF21表達和分泌的增加及其受體輔因子β-Klotho（KLB）表達的下調，在肝臟p38激活誘導脂肪肝形成過程中起重要作用。這項研究為尋找非酒精性脂肪肝（NAFLD）的發病機制提供了新線索。 

　　NAFLD是肥胖的常見并發癥，已成為當前全球重要的公共健康問題之一。雖然多種模型表明遺傳、生理和環境因素參與調控肝臟脂質代謝和肝臟脂肪變性的發生發展，但肝臟脂質堆積的機制仍然需要更深入的研究。既往研究表明，無論是在饑餓還是在遺傳或飲食誘導的脂肪肝小鼠模型中，肝臟中p38的磷酸化水平顯著上升，然而p38的激活是肝臟脂質堆積的原因還是結果尚不清楚。FGF21是新型的內分泌激素，主要由肝臟分泌，對機體多個組織有重要的代謝調控作用。FGF21類似物對多種代謝性疾病都有潛在的應用前景。FGF21是NAFLD的血清標志物，患者血清的FGF21水平顯著升高，肝臟FGF21表達增加。以往的研究還提示，NAFLD動物模型的多個組織存在FGF21抵抗，但FGF21的生理功能及其在NAFLD的發生發展過程中的作用和相關病理生理機制并不清楚。

　　研究團隊首先利用MKK6腺病毒在小鼠肝臟中激活p38，發現肝臟p38的激活能夠造成嚴重的脂肪肝，并伴隨肝臟脂質代謝異常、脂肪組織重量減少、血清中脂肪酸水平增加、外周組織胰島素敏感性增加。有意思的是，在肝原代細胞上則觀察不到p38激活對肝臟脂質代謝的影響，這提示肝臟p38激活誘導肝臟的脂質堆積可能涉及組織互作機制。利用肝臟特異p38α敲除小鼠，發現肝臟MKK6過表達所引起的代謝效應完全依賴于肝臟p38α。

　　研究團隊發現MKK6過表達誘導的p38激活可以通過XBP1調控肝臟FGF21的表達和分泌，從而促進脂肪組織的水解，血清脂肪酸水平的增加。肝臟特異性p38α敲除可以完全消除肝臟MKK6過表達對FGF21表達和分泌的調控作用。此外，利用FGF21肝臟敲減小鼠，發現由MKK6過表達誘導的p38激活所造成的肝臟脂質堆積和其他代謝變化，也完全依賴于肝臟FGF21。進一步研究發現，p38激活能夠促進KLB的泛素化和降解，導致KLB蛋白水平下降，造成肝臟FGF21抵抗，進而促進脂質過度積累。

　　該研究發現肝臟p38信號持續激活，一方面將促進肝臟FGF21表達和分泌，加快脂肪組織動員，導致大量脂肪酸進入肝臟，并通過底物推動機制促進脂質在肝臟的異位沉積；另一方面通過下調KLB，抑制FGF21在肝臟中作用，造成肝臟FGF21抵抗，進而促進脂肪肝的形成。該項研究提供了肝臟p38和肝臟FGF21通過組織間的相互作用調控機體代謝的生理學和遺傳學證據，提高了對NAFLD發病機理的認識水平，對理解非肥胖性脂肪肝的病理生理有借鑒作用。

　　該研究得到了國家自然科學基金委員會及科學技術部等項目的資助，同時獲得營養與健康所公共技術平臺和動物平臺的支持。