清華施一公最新Nature文章

　　近日來自清華大學生命科學學院的研究人員發表了題為“Structure of a presenilin family intramembrane aspartate protease”的論文，報告了一個presenilin/SPP家族膜內天冬氨酸蛋白酶的晶體結構，相關成果發布在12月19日的《自然》(Nature)雜志上。

　　文章的通訊作者是清華大學生命科學院院長施一公教授，其研究組主要致力于運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子機制。這是這一研究組在結構生物學研究領域取得了又一重要成果。

　　受控膜內蛋白水解(Regulated intramembrane proteolysis,RIP)是近年發現一種新的信號傳導機制，即跨膜蛋白能夠在它們的跨膜區被裂解并釋放出其胞質部分，進而進入核內控制基因的轉錄。在從細菌到人類的廣泛生物中RIP蛋白均采用保守的模式。至今發現參與RIP的蛋白酶家族有三種，包括金屬蛋白酶S2P(site-2 protease);天冬氨酸蛋白酶早老素(presenilin，PS)家族和信號肽肽酶家族(SPP);絲氨酸蛋白酶rhomboid家族。天冬氨酸蛋白酶PS家族的底物包括淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein,APP)和質膜受體Notch等。

　　神經生物學研究證明導致阿爾茨海默氏癥的重要病原之一是β- Amyloid(Aβ)多肽的積累。Aβ來源于APP。APP經過幾次剪切最終產生出Aβ，其中有兩步剪切(β和γ)是在細胞膜內進行的，而執行這種膜內剪切的蛋白是被稱為γ-secretase的膜整合蛋白酶。與其他膜整合蛋白酶不同的是，γ-secretase不是一個單亞基蛋白，而是由四個亞基組成，包括Presenilin、Aph-1、Pen-2以及Nicastrin。 Presenilin是γ-secretase的活性位點所在亞基，在γ-secretase復合體中發揮中心作用，當前研究已鑒別出150多種病源性 presenilin突變。

　　近來對于rhomboid和S2P21原核生物同源物的結構研究促進了我們對于這些膜嵌入式蛋白酶的機制理解。相比之下，對于presenilin 和SPP的詳細結構信息研究卻進展緩慢。通過γ-secretase復合體電子顯微鏡分析、presenilin CTF核磁共振分析，以及GXGD肽酶FlaK26的晶體結構獲得優先結構信息未發現與presenilin/SPP有序列同源性。

　　在這篇新文章中，研究人員報告了來自黑海甲烷袋狀菌JR1的presenilin/SPP同源物(PSH)的晶體結構。這一蛋白酶包括9個跨膜區 (TMs)，采用了一種從前未報告過的蛋白質折疊方式。其氨基(N)端區域，由TM1C6構成，形成了一種馬蹄形狀的結構，環繞著TM7C9構成的羧(C)基端區域。兩個催化天冬氨酸殘基定位在TM6和TM7的胞質側上，空間上相互接近。水分子通過N端和C端區域之間的一個大口袋接近催化天冬氨酸。

　　通過這一結構分析，研究人員獲得了對presenilin/SPP家族膜內蛋白酶的認識。從而為未來更深入地了解presenilin、γ-secretase和SPP的結構和機制提供了重要的框架。

　　作者簡介：

　　施一公 博士

　　教授，博導，長江講座教授，國家杰出青年基金獲得者

　　1985-1989 　清華大學生物科學與技術系，學士

　　1990-1995 　美國約翰霍普金斯大學醫學院，分子生物物理學博士

　　1995 　 美國約翰霍普金斯大學醫學院，博士后

　　1996-1997 美國史隆凱特林癌癥研究中心結構生物學實驗室，博士后

　　1998-2001　 美國普林斯頓大學分子生物學系，助理教授

　　2001-2003　 美國普林斯頓大學分子生物學系，(終身)副教授

　　2003-2008　 美國普林斯頓大學分子生物學系，(終身)教授

　　2007-2008　 美國普林斯頓大學分子生物學系，Warner-Lambert/Parke-Davis教授

　　2008-至今 清華大學生命科學學院，教授、博導

　　主要科研領域與方向：

　　主要運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞調亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白的結構和功能研究

　　與重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究