南開大學Hepatology癌癥研究新成果

　　來自南開大學生命科學學院的研究人員在新研究中證實：乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein，HBx)通過CREB介導YAP癌基因促進了肝癌細胞生長。相關論文發表在12月的國際著名肝臟疾病雜志Hepatology上(最新影響因子11.665)上。

　　南開大學生命科學學院的張曉東(Xiaodong Zhang)教授和葉麗虹(Lihong Ye)為這篇論文的共同通訊作者。前者的主要研究領域為腫瘤分子生物學，開展乙肝病毒致癌分子機制和乳腺癌轉移分子機制研究，篩選抗腫瘤藥物。后者的研究方向是腫瘤發生、發展和轉移的分子機制;抗腫瘤藥物篩選。

　　乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染是我國肝細胞肝癌(HCC)發生的主要原因之一. 一些體內外研究發現, HBx可誘導肝細胞的惡性轉化及癌變, 成為目前研究乙肝相關性肝細胞癌生機制的熱點. 近來在HBx與抑癌基因, 如p53的新成員p73以及p16, p21等之間的相互作用及其對肝細胞惡性轉化與癌變的影響等方面的研究也取得初步成果, 但其關系錯綜復雜, 這方面不斷的深入研究將有助于進一步揭示HBx致肝細胞癌發生的分子機制, 對探尋乙肝相關性肝癌新的防治策略具有重要意義.

　　在這篇文章中，研究人員證實HBx介導YAP參與了肝癌形成。研究人員發現臨床肝癌樣本、乙肝病毒感染肝癌HepG2.2.15細胞系及HBx轉基因小鼠的肝癌組織中的YAP表達均顯著增高。同時，他們發現HBx過表達導致了HBx穩定轉染的HepG2/H7402肝癌細胞系中YAP表達上調，而在上述細胞系中采用HBx RNA干擾則以劑量依賴性的方式減少了YAP的表達，這表明HBx可以正調控YAP。

　　隨后，研究人員解析了HBx上調YAP的潛在分子機制。熒光素酶報告基因檢測揭示HBx對YAP nt ?232/+115這一包含cAMP反應元件結合蛋白(CREB)元件的啟動子區域進行了調控。通過染色質免疫沉淀法(ChIP)，研究人員證實HBx能夠結合到YAP的啟動子上，但當CREB沉默時它不能發揮作用。此外，借助于電泳遷移率實驗(EMSA)和熒光素酶報告基因檢測，他們也證實HBx激活了 YAP啟動子。在體內外實驗中，研究人員還證實YAP短干擾RNA(short interfering RNA)能夠顯著阻斷HBx增進肝癌細胞生長的效應。

　　這些結果表明YAP是HBx誘導肝癌形成中的一個關鍵驅動基因，其或可作為一種治療乙肝病毒相關肝癌的新靶點。

　　作者簡介：

　　張曉東

　　現任南開大學生命科學學院教授，博士生導師，分子生物學研究所腫瘤研究室主任,中組部國家“千人計劃”入選者。

　　日本東京大學分子細胞生物學研究所JSPS博士后;第四軍醫大學病理學專業博士

　　研究領域：腫瘤分子生物學，開展乙肝病毒致癌分子機制和乳腺癌轉移分子機制研究，篩選抗腫瘤藥物

　　科研成果

　　國家科技進步獎二等獎：《人原發性肝癌發病機制的免疫病理學和分子病理學研究》

　　陜西省科技進步獎一等獎：《肝炎、肝硬變和肝癌發病關系的免疫病理學和分子病理學研究》

　　社會兼職

　　中國抗癌協會腫瘤標志委員會常委，天津市抗癌協會常務理事，千人計劃聯誼會生命科學與生物醫藥專業委員會委員，天津濱海新區抗癌新藥創制產業技術戰略聯盟 理事長，大連醫科大學客座教授,蘭州大學第二醫院/第二臨床醫學院客座教授。Oncogene,PLoS ONE 等雜志審稿人。

　　回國后獲得基金和研究生培養情況

　　2000年11月回國，先后獲得并參加973計劃項目2項(1項為課題組組長)、主持國家自然科學基金4 項,參加國家自然科學基金7項，主持天津市科技發展計劃科技攻關項目4項。目前，培養博士生15人(畢業10人)，碩士生27人(畢業19人)。目前，已獲得國家發明ZL2項。回國后在國內外學術刊物上共發表論文70余篇，其中SCI論文40余篇 (影響因子累計大于160),影響因子大于10的1篇，大于9的2篇，大于5的7篇。

　　葉麗虹

　　1983年畢業于中國醫科大學醫療系本科，1989獲醫學碩士學位后任大連醫科大學講師，1992年赴日本群馬大學分子藥理專業攻讀博士學位(文部省獎學金資助)，1997年3月獲醫學博士學位(M.D., Ph.D.)，在日本學術振興會(JSPS)獎學金資助下做兩年博士后工作，之后就職于日本理化學研究所任研究員。2000年末以“引進人才”到南開大學生命科學學院任教授、博士生導師和蛋白質生化研究室學術帶頭人。現任南開大學及天津市特聘教授，中國抗癌協會腫瘤標志物專業委員會委員，國家863計劃和自然科學基金等項目評審專家。

　　回國后先后主持973前期項目1項,國家自然科學基金6項、天津市科技發展計劃重點項目(3項)和教育部基金(2項)。參加973項目1項(骨干) 和國家自然科學基金3項。培養博士后4人(其中代培博士后3人)，培養博士生11人，碩士生20人。迄今在PNAS和JBC等國際權威雜志上共發表學術論文138篇，其中發表論著102篇(SCI論文58篇，IF大于200)。在美國Nova科學出版社出版專著2部,參編學術專著3部;申請國家發明ZL 13項，獲得國家發明ZL2項。2005年獲天津市巾幗發明家提名獎;2007年在天津市"十行百杰"活動中榮獲知識產權系統“十大女杰”稱號; 《高轉移傾向的人乳腺癌細胞系及其建立方法》的發明ZL榮獲天津市2007年度ZL優秀獎;2008年榮獲天津市巾幗發明家創新獎;2009年榮獲全國 “新世紀巾幗發明家”優秀獎。