一例以腎病綜合征為首發癥狀的常染色體隱性遺傳Alport綜合征病例分析
患兒，女，11歲4個月，因“水腫伴尿檢異常15 d”入院。患兒入院前15 d無明顯誘因出現雙眼瞼水腫，后水腫漸至雙下肢。無尿頻尿急尿痛，無肉眼血尿，無明顯尿量減少。無皮疹、發熱、關節不適，無脫發及口腔潰瘍，無頭暈、心慌、胸悶等不適，遂到當地縣人民醫院就診，查尿常規：尿蛋白(++)，尿潛血(++)，24 h尿蛋白定量1.75 g，肝功能：白蛋白19.9 g/L，球蛋白19.3 g/L，總膽固醇6.83 mmol/L，診斷為“腎病綜合征”，給予“青霉素G、頭孢他啶針、氫氯噻嗪片、螺內酯片、卡托普利片”等治療，并于入院前13 d開始潑尼松片口服（15 mg/次，3次/d），水腫較前減輕，但尿蛋白未轉陰，遂轉至我院。
家族史：患兒父母為近親婚配（患兒外公和奶奶為親兄妹），否認家族中腎臟疾病史。
入院體檢：血壓96/56 mmHg，體重28 kg。神志清楚，全身皮膚未見皮疹，眼瞼及雙下肢凹陷性水腫，雙肺未聞及明顯啰音。心律齊，心音有力。腹平軟，肝脾肋下未觸及。
入院后輔助檢查：血液分析白細胞17.00×109/L，紅細胞4.74×109/L，血紅蛋白132 g/L，血小板492×109/L，白細胞分類中性粒細胞比值0.56。肝功能示白蛋白24.3 g/L，谷氨酸轉氨酶43 U/L，球蛋白20.1 g/L。腎功能示血肌酐39.9 μmol/L，尿素氮7.83 mmol/L。血脂示膽固醇7.04 mmol/L，甘油三酯3.03 mmol/L。免疫全套示免疫球蛋白G3.19 g/L，免疫球蛋白A 1.16 g/L，免疫球蛋白M2.90 g/L，補體C3 0.91 g/L，補體C4 0.16 g/L。尿常規：尿蛋白(+++)，尿隱血(+)。尿沉渣：紅細胞3~5/HP，白細胞0~1/HP，管型0/HP，各種變形紅細胞0.45。24 h尿蛋白定量4.8 g。尿蛋白電泳：中分子(50 ~75 000)蛋白尿(+++)。抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、抗可溶性抗原自身抗體測定均陰性。雙腎彩超示雙腎增大(左側11.1 cm×5.0 cm×5.6 cm，右側10.5 cm×4.9 cm×5.5 cm)，實質回聲增強。
治療和診斷經過：入院后擬診腎病綜合征。繼續口服潑尼松片（55 mg/d，分3次）及低分子肝素鈣抗凝、碳酸鈣維生素D3片劑補鈣等對癥治療。患兒足量潑尼松治療8周尿蛋白一直未轉陰，考慮激素耐藥，再次人院行腎穿刺活檢術。
腎穿光鏡顯微所見：腎穿刺組織，可見19個腎小球，腎小球系膜細胞和系膜基質輕-中度增生，局部足細胞腫脹及空泡變性，其中1個腎小球球性硬化，1個腎小球節段性硬化。
腎小管上皮細胞顆粒及空泡狀變性，部分腎小管上皮刷狀緣脫落伴灶狀萎縮。腎間質大片泡沫細胞增生，小灶性區域淋巴細胞及單核細胞浸潤伴纖維化。小動脈管壁未見明顯異常。免疫組化：IgM、C3c、SMA、IgA、IgG、HBsAg、HBcAg、CMV呈陰性。免疫熒光：IgM++、C3c++，腎小球系膜區小團塊狀沉積；IgG、IgA、Clq呈陰性。病理診斷：局灶節段性腎小球硬化癥，結合電鏡，請除外Alport綜合征。腎臟電鏡結果示送檢腎組織電鏡下可見1個腎小球，部分毛細血管腔擴張，內皮細胞未見增生。基底膜形態不規則，厚薄不均，膜結構疏松或呈分層樣改變，未見電子致密物沉積。足突廣泛融合。系膜基質節段性輕度增生，系膜區及旁區可見電子致密物沉積。后行腎組織Ⅳ型膠原染色結果：免疫熒光可見5個腎小球，Ⅳ型膠原染色α1(+++)位于腎小管基底膜線狀分布，α3陰性（在腎小管基底膜及鮑曼囊均未見α3分布），α5位于鮑曼囊壁線狀分布，毛細血管壁未見α5分布，病理診斷：常染色體隱性遺傳Alport綜合征。進一步行眼部裂隙燈檢測及耳純音測聽未見異常。
診治及隨訪：最后診斷常染色體隱性遺傳Alport綜合征(autosomal recessive Alport syndrome，ARAS)。家長拒絕進一步行基因檢測。給予口服環孢素A膠囊及福辛普利片治療，隨訪患兒腎功能及血壓尚在正常范圍，但尿蛋白一直未轉陰。患兒父母親自訴行尿常規篩查陰性，但拒絕提供其他親戚尿檢結果。
討論
Alport綜合征是以血尿、感音性耳聾、眼部病變和進行性腎衰竭為特點的一類進行性遺傳性腎小球腎炎。Alport綜合征的發病機制與基底膜的主要結構成分Ⅳ型膠原的缺失有關。大部分病例（約85%）為X連鎖顯性遺傳，由編碼α5(Ⅳ)的COLIAA5基因突變所致。約15%的Alport綜合征為常染色體隱性遺傳型，分別由編碼α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈的COLL4A3或COLL4A4基因突變所致。
遺傳方式不同，臨床表現輕重程度亦有不同。X連鎖顯性遺傳Alport綜合征(XLAS)男性患者較女性患者病情重。而常染色體遺傳因遺傳方式與性別無關，故ARAS無論男女預后均差。國內北京大學第一醫院報道：與XLAS比較，ARAS更易出現發作性肉眼血尿，42.9%的ARAS患兒可發生腎病水平蛋白尿。兩組在眼、耳部受累發生率的差異無統計學意義。國外報道ARAS較XLAS更易腎功能衰竭、聽力損失及錐形晶狀。但ARAS以典型腎病綜合征起病表現較少見。
電鏡是診斷Alport綜合征的重要手段，但國內外學者均認為Ⅳ型膠原的α鏈熒光染色檢測在Alport綜合征診斷中也有重要價值。ARAS患者腎小球基底膜缺乏α5(Ⅳ)鏈的表達，但鮑曼囊、遠曲腎小管基底膜和皮膚基底膜α5(Ⅳ)鏈的表達是正常的，為其特征性改變。國內外均有報道，Alport綜合征患者腎臟Ⅳ膠原α鏈表達可正常，提示通過病理檢查有漏診可能，分析COLL4A3/4/5突變基因為診斷Alport綜合征、判斷遺傳型提供了最佳手段。
ARAS常見致病基因COLL4A3及COLL4A4外顯子數目龐大且無突變熱點，現報告常采用全外顯子測序方法。Storey等發現ARAS患者COLL4A4出現c.2906C>G[p．(Ser969X)]突變時，患者易出現腎功能不全或衰竭。
本病例發病時有典型“三高一低”（水腫、大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥），臨床診斷腎病綜合征明確。腎臟病理光鏡提示腎間質大片泡沫細胞增生，電鏡檢測到特征性的腎小球基底膜增厚和分層，患兒腎小球基底膜缺乏α5(Ⅳ)鏈的表達，但鮑曼囊α5(Ⅳ)鏈的表達是正常的，為ARAS特征表現。此外患兒父母親近親婚配，也是患兒發病的高危因素之一。
ARAS病例還可行家系COLL4A3基因或COLL4A4基因突變檢測進一步明確診斷，患兒父母為近親婚配，基因診斷有一定意義，但本患兒家長拒絕基因的進一步檢測。
Alport綜合征的自然病程是隨著年齡增長，蛋白尿逐漸加重，腎功能進行性減退，最終出現腎衰竭。此患兒給予環孢素A及福辛普利綜合治療2年，尿蛋白一直未轉陰，提示遠期預后可能較差。
此患兒起病時并無Alport綜合征的典型表現（血尿為主、腎功能下降、眼睛及耳部受累），而以腎病綜合征為主要表現，因臨床表現激素耐藥，通過腎活檢病理確診ARAS，本病例診治過程提示對于治療效果欠佳的腎臟疾病應積極完善腎穿，以免漏診及誤診。