1.與腎小球疾病相鑒別 早在1975年McIntosh等在75例鏈球菌感染后腎小球腎炎及16例非鏈球菌感染后急性腎小球腎炎病人，在發病1個月內的血清中查到冷球蛋白，腎小球沉積物主要為IgG-C3或IgG-IgM-C3，1例含有纖維蛋白原。膜增生性腎小球腎炎Ⅰ型中有20%～50%血清冷球蛋白陽性，C3多數正常。此外有人發現在急進性腎小球腎炎病人的血清中存在IgM-IgG或IgM-IgA。
2.原發性與繼發性冷球蛋白血癥進行鑒別 原發性冷球蛋白血癥是指血中存在冷球蛋白，但無明顯的病因可尋，繼發性冷球蛋白血癥患者具有明確的病因。
除多發性骨髓瘤、原發性巨球蛋白血癥及其他淋巴細胞增生性疾病之外，如過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、分流性腎炎、壞死性血管炎及類風濕性多關節炎等部分病人血清中也可存在冷球蛋白。這些疾病均可引起腎損害，且在病損處證實有冷球蛋白。
