復宏漢霖PD1美國上市之路啟程，擬招募200名美國受試者

　　2022 年 11 月 29 日，復宏漢霖宣布一項 H 藥漢斯狀?（斯魯利單抗）對比一線標準治療阿替利珠單抗的頭對頭橋接研究已在美國完成首例受試者給藥 （ClinicalTrials.gov 登記號：NCT05468489） 。這意味著該藥在美國的上市之路已經邁出了堅實的一步。

　　基于 FDA 針對 H 藥治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）遞交上市申請的正向反饋及FDA C 類咨詢會議的討論結果，該公司擬招募 200 名美國受試者參與此項橋接臨床試驗，以評估斯魯利單抗在美國 ES-SCLC 患者中的療效。

　　此前在 8 月，復宏漢霖已經對與 FDA 的溝通結果釋放了相應預期，后續該藥有望依據橋接臨床結果向 FDA 遞交上市申請。

　　首款突破小細胞肺癌的PD-1 單抗

　　斯魯利單抗是首款在一線小細胞肺癌治療上獲得 III 期臨床 OS 改善的 PD-1 單抗。

　　2021 年 12 月 7 日，復宏漢霖宣布隨機、雙盲、國際多中心 III 期臨床試驗ASTRUM-005 研究（試驗登記號：NCT04063163） 取得積極結果，在第一次期中分析達到了總生存期（OS）的主要研究終點。這一結果標志著斯魯利單抗有望成為全球首個一線治療 SCLC 的抗 PD-1 單抗，為小細胞肺癌患者提供全新的治療選擇。而其上市申請也已經在今年 4 月份獲國內 CDE 受理，當前正在審評中 （受理號：CXSS2200037） 。

　　12 月 17 日，復宏漢霖舉辦全球研發日，介紹了這項臨床試驗的期中分析詳細數據；2022 年 6 月，相應臨床結果在 ASCO 大會上作為口頭報告發表。

　　納入人群方面，ASTRUM-005入組了來自 6 個國家 114 家中心的 585 例未接受過系統治療的 ES-SCLC 患者，按 2:1 隨機分組至斯魯利單抗聯合卡鉑+依托泊苷 （EC 方案） 組（斯魯利單抗組，389 例）和安慰劑聯合 EC 方案組（化療組，196 例）。雖然入組人群中不含美國人，不過包含約 31.5% 的高加索人種。

　　療效方面，ASTRUM-005 創造了 ES-SCLC 一線治療 OS 新紀錄。

　　截至2021 年 10 月 22 日，中位隨訪 12.3 個月，斯魯利單抗組的中位 OS較化療組已顯著延長了 4.5 個月 [15.4 個月 （95%CI：13.3~NE） 對 10.9 個月（95%CI：10.0~14.3） ]，顯著降低死亡風險 37% [HR=0.63,95% CI：0.49~0.82，P＜0.001]。12 個月 OS 率分別為 60.7% vs47.8%，24 個月 OS 率為 43.1% vs 7.9%，這意味著斯魯利單抗組近一半的患者實現了兩年 OS。

　　PFS 和 ORR 亦可看到明顯改善，斯魯利單抗組6 個月和 12 個月 PFS 率分別達化療組的 2.5 倍和 4 倍（48.1% 對 19.7%，23.8% 對 6.0%）； ORR 則達到 80.2%（312/389）， 而化療組為 70.4%。

　　ASTRUM-005研究總覽圖

　　截圖來自Insight 數據庫網頁版

　　今年 8 月 30 日，據國外媒體 Fierce Pharma 報道，復宏漢霖首席執行官張文杰在接受采訪時表示正在尋求國外合作伙伴，以將國產 PD-1 單抗「斯魯利單抗」推向美國市場。

　　據報道，復宏漢霖當前已經和 FDA 溝通闡明了斯魯利單抗的潛在 FDA 監管途徑，計劃開展一項美國橋接研究，在約 200 例美國 ES-SCLC 患者（包括黑人和西班牙裔）中評估斯魯利單抗聯合化療相較于羅氏 PD-L1 單抗 Tecentriq 聯合化療的療效，即今日完成首例給藥的臨床試驗。

　　張文杰表示，對于這項適應癥，FDA 只期望看到腫瘤響應率的改善即可，而非總生存期（OS）或無進展生存期（PFS）數據，因此研究有望較快完成。如若順利，預計有望在兩年內在美國獲批上市。

　　而在國內，預計斯魯利單抗的小細胞肺癌適應癥有望在明年獲得批準。據介紹，盡管斯魯利單抗是國內第 13 個獲批的 PD-（L）1 抑制劑，但目前市場拓展迅速，期望明年能夠占據中國 PD-（L）1 抑制劑整體市場份額前五名，同時近期還將參與醫保談判，爭取明年落地醫保準入；復宏漢霖也期望能夠在國內 ES-SCLC 中取代現有進口 PD-L1 單抗地位。

　　美國 SCLC免疫療法由PD-L1占領，

　　國產 PD-1 能否奪下一杯羹？

　　在全球范圍內，PD-1 單抗在小細胞肺癌適應癥上戰績慘淡。K 藥 O 藥都曾獲加速批準治療小細胞肺癌，不過 III 期臨床雙雙折戟，在去年的適應癥撤回風波當中，百時美施貴寶和默沙東都表示自愿在美國市場撤回其 PD-1 單抗治療小細胞肺癌的適應癥。

　　2021 年度 PD-（L）1 單抗美國爭議適應癥概況

　　數據來自：FDA 官網，企業官網，Insight 整理

　　PD-L1 單抗成為碩果僅存的小細胞肺癌免疫療法。目前在美國市場上僅羅氏的阿替利珠單抗（Tecentriq）和阿斯利康的度伐利尤單抗（Imfinzi）獲批用于這一適應癥。

　　度伐利尤單抗和阿替利珠單抗的獲批分別基于 CASPIAN 研究 （登記號：NCT03043872） 和IMpower133 研究 （登記號：NCT02763579） 。

　　據 Insight 數據庫臨床結果對比顯示，單純數據來看斯魯利單抗的 OS 獲益高于兩款 PD-L1 單抗；不過由于并非頭對頭研究，數據比較僅供參考，不能直接衡量療效差異。

　　臨床結果對比（建議點擊圖片放大查看）：

　　兩款 PD-L1 關鍵注冊臨床 vs斯魯利單抗 III 期臨床

　　來自：Insight 數據庫「臨床結果對比」功能

　　*非頭對頭比較，僅供參考

　　后續隨著斯魯利單抗橋接臨床試驗的進行，我們有望從頭對頭比較 T 藥的試驗結果中更進一步了解到斯魯利單抗治療小細胞肺癌的獲益程度。

　　國產 PD-1 向國際市場持續沖鋒，

　　首個上市里程碑何時達成？

　　在國內卷而又卷的白熱化競爭中，國產創新藥已經接連向美國市場發起了沖鋒，其中尤以 PD-（L）1 抑制劑最受矚目。然而遺憾的是，目前為止幾個重磅參與者都暫未沖過終點線，無論是基于 FDA 的監管要求演變、自身的 MRCT 研究開展、還是基于疫情因素。

　　目前距離審評結果最近的是君實生物(62.39 -5.61%,診股)的特瑞普利單抗，PDUFA 決定日期在 12 月 23 日，僅剩不到 1 個月。如若順利實現美國上市，無疑有望提振國產創新藥的出海信心。

　　而近期，國產 PD-1 們正不約而同瞄準歐洲為首的全球其他國家，從百濟的替雷利珠單抗單抗開始，該藥最早在歐洲提交上市申請，到今年 Q3 還實現了在英國、澳大利亞、新西蘭、韓國、瑞士等國家的上市申報，明年還計劃聯手諾華在美國遞交胃癌、食管鱗癌、肝細胞癌三大一線適應癥 sBLA；君實也在 11 月份接連完成了在歐洲、英國的上市申請。

　　國產 PD-1 單抗海外申報進展

　　數據根據網傳信息手動整理，如有謬誤還請評論區指正

　　把目光放到當下，國產 PD-1 單抗在美國申報的適應癥實則各有千秋。

　　君實、正大天晴主攻鼻咽癌，這個適應癥患者群體主要是亞洲人，在美國屬于罕見癌種，在監管審批上有優勢。百濟選擇了食管鱗癌，恒瑞則選擇肝細胞癌，這兩個癌種同樣是亞洲發病率高于歐美的癌種，不過在全球范圍內也位列 TOP10 癌癥之列。復宏漢霖選擇小細胞肺癌為突破口，則主要基于臨床數據上的獨特優勢。

　　復宏漢霖如若后續在美國推進斯魯利單抗的橋接臨床并申報上市，預計需要兩年左右的臨床開展和 BLA 審評時間。屆時國產創新藥在海外又會是如何光景？猶未可知。不過期待在兩 年之后，國產創新藥已經走出中國，真正閃耀全球。