上海藥物所G蛋白偶聯受體結構與功能研究取得突破性進展

　　3月21日，美國《科學》雜志(Science)同期發表兩篇在線文章，介紹了中科院上海藥物研究所徐華強課題組、蔣華良課題組、美國Scripps研究所Ray Stevens課題組、北卡羅那大學(UNC -Chapel Hill)Bryan Roth課題組的聯合研究成果。該項研究成功解析了五羥色胺受體1B及2B的兩個亞型晶體結構，從而突破了長期以來五羥色胺受體家族結構與功能研究的困境。

　　五羥色胺(也叫血清素)是人體中最重要的一種神經遞質與激素，在中樞神經系統中，五羥色胺控制著認知、學習、感情、情緒等腦神經活動;在外周神經系統中，五羥色胺控制著生殖、代謝、血管收縮、骨骼發育等生理功能。因此，五羥色胺系統一直是藥物研究與開發的熱點，作用于該系統的藥物廣泛用于抗精神分裂癥、偏頭痛、抗嘔吐及肥胖癥等疾病。但是，因為五羥色胺功能復雜，受體繁多[在人體中共有14種不同的五羥色胺受體，其中13種受體屬于G蛋白偶聯受體(GPCR)]，臨床用的五羥色胺調節劑具有非特異性，常引起毒性副作用，從而導致臨床用藥的失敗。五羥色胺受體與配體結合的分子機制是解決五羥色胺調節劑分子特異性的關鍵前提。但是由于五羥色胺GPCR受體是七次跨膜的膜蛋白，柔性較大，導致其蛋白質表達、提純與結晶難度極高。五羥色胺受體結構的長期匱乏，已抑制對五羥色胺受體的生物學理解及其藥物的研發。

　　徐華強課題組長期以來堅持GPCR受體結構與功能關系的研究，發展哺乳動物膜蛋白表達純化系統，對五羥色胺受體進行系統性研究，并于2012年初聯手GPCR結構學權威Ray Stevens，共同帶領上海藥物所博士工作人員蔣軼、美國Van Andel研究所博士后馬金鳴、Scripps研究所博士生王翀及Daniel Wacker，同時攻克了五羥色胺受體1B及2B的兩個亞型的激動劑復合物的晶體結構。

　　在此基礎上，他們與上海藥物所蔣華良課題組合作，利用計算生物學手段，對五羥色胺受體系統的配體識別機制進行系統的研究歸納，深入闡述了五羥色胺受體-配體結合的分子機制。同時，現有的大部分GPCR結構都是抑制劑結構，與此相反，兩個五羥色胺受體結構都是激動劑復合體結構。在結構測定的基礎上，他們又與美國北卡羅那大學(UNC - Chapel Hill)Bryan Roth合作，利用點突變及下游信號傳導的分析，詳細地揭示了五羥色胺受體亞型的信號傳導特異性。這兩項研究成果代表著五羥色胺研究領域的關鍵里程碑，因此，Science將這兩項成果作為兩篇論文同期發表。這些研究成果將會對五羥色胺系統的生物學發展及藥物研究具有深刻的影響，特別是對如何增強五羥色胺配體的特異性，降低其副作用有重要意義。五羥色胺1B和2B的結構將對精神分裂癥、偏頭痛、肥胖癥、心臟病等重要疾病的藥物研發具有重要的指導價值。

　　同時，五羥色胺受體1B及2B亞型的結構解析將對我國的醫藥產業發展具有重要的實際意義。GPCR是藥物研發最重要、最成功的靶點，當前約50%的上市藥物作用于GPCR，但是在800多個成員里僅有約30個GPCR是已知藥物的靶點(約4%的GPCR)，其余96%的GPCR仍待藥物研發。因此，GPCR的藥物研發前景廣闊。GPCR結構與功能研究一直是生物學與藥物研發的研究熱點，2012年諾貝爾化學獎也授予兩位研究GPCR的科學家。由于廣闊的藥物研發前景，GPCR結構與功能研究已成國際各大制藥公司激烈競爭的領域。

　　針對基于GPCR藥物研發機遇與挑戰，中國科學院上海藥物研究所專門成立了受體結構與功能研究中心，2012年底擬升級為中國科學院受體結構與功能重點實驗室，重點研究GPCR的結構與功能，為我國藥物研發的源頭創新提供新結構、新功能、新機制及新靶點。近兩年來，實驗室建設、人才引進和科研等方面均取得重要進展，通過國家“千人計劃”引進徐華強作為實驗室主任，還引進了國際著名GPCR結構生物學家Ray Stevens教授(獲得國家首批外專“千人計劃”資助)，還通過中科院“百人計劃”引進兩位年輕的GPCR結構生物學家吳蓓麗和趙強。這些人才的引進，填補了藥物研究所受體結構生物學研究的空白，他們迅速與藥物所原有的藥物化學家、藥理學家建立良好的合作關系，在GPCR結構測定、功能研究和藥物研究等方面取得重要進展。這些成果將會對我國靶向GPCR的藥物研發產生重要影響。

　　該研究項目得到了科技部、基金委、新藥重大專項、中科院、美國Van Andel研究所及中國安利的資助。徐華強研究員和Ray Stevens研究員分別是中科院上海藥物所的“千人計劃”與外專“千人計劃”專家。兩篇文章的第一作者分別是王翀、蔣軼、馬金鳴及Daniel Wacker。其中來自于上海藥物所的蔣軼自2010年致力于五羥色胺受體1B的研究工作，發展了GPCR受體的表達、提純及結晶方法。

上海藥物所G蛋白偶聯受體結構與功能研究取得突破性進展