韓家淮教授最新JBC：細胞壞死關鍵因子

　　來自廈門大學生科院，浙江大學生科院等處的研究人員在之前的基礎上，進一步揭示了細胞壞死關鍵因子：蛋白激酶RIP3的作用機制——RIP3-MLKL之間的相互作用在necrosomes形成過程中扮演了關鍵角色，這一點在人類和小鼠中均得到了證實。相關成果公布在JBC雜志上。

　　文章的通訊作者是廈門大學生科院韓家淮教授，韓家淮教授的研究重點是在先天性免疫系統中細胞內信號的傳導。研究方向包括：1.炎癥反應及免疫性疾病的分子機制;2.應激(如輻射、許多化學致癌物、病原體感染、炎癥因子與基因突變等)反應與癌癥發生以及其它疾病的關系。

　　細胞的死亡機制一直是生物醫學研究的核心熱點之一，目前公認的主要細胞死亡類型有三種，第一種是“壞死”，第二種是“凋亡”，第三種是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白質，是一個細胞自我調控的主動過程，因此也被稱為“程序性死亡”。

　　長期以來，人們對細胞凋亡的認識已經較為清楚，而細胞壞死的分子機制以及細胞凋亡與細胞壞死如何相互轉換在科學界卻仍然是個謎。韓教授課題組經過六年的研究發現，存在于人體內的一種名為RIP3的蛋白激酶能通過調節能量代謝，可以將腫瘤壞死因子誘導的細胞凋亡轉換為細胞壞死。也就是說，這種蛋白激酶是細胞凋亡與壞死之間相互轉換的一個分子“開關”，它通過調節能量代謝，會影響細胞選擇不同的死亡方式。

　　研究顯示，人RIP3(hRIP3)的S227位置上的磷酸化能促進其與necrosome途徑中hMLKL的相互作用——當細胞壞死被誘導之后，RIP1和RIP3相互結合形成一個被稱作“necrosome”的信號復合體。

　　在這篇文章中，韓教授等人發現TNF能誘導小鼠中RIP3(mRIP3)T231和S232位置的磷酸化，并且這種磷酸化過程也是mRIP3與 mMLKL相互走遠的必需因子。mRIP3中的S232就對應于hRIP3中的S227 hRIP3，不過T231并不是保守性的，在人體中未發現。

　　雖然人類和小鼠細胞壞死過程中都需要RIP3-MLKL相互作用，但是實驗證明，hRIP3并不能與mMLKL相互作用，而mRIP3也不能與 hMLKL結合。這種種屬特異性主要是取決于hRIP3和mRIP3磷酸化位點序列，以及磷酸化位點周圍的序列。似乎RIP3-MLKL之間的相互作用，被選作了一種介導細胞壞死細胞的進化保守機制，盡管在不同的生物體中，同時出現了不同結構和機理的基礎機制相互作用。

　　此外，研究人員還進一步發現，RIP3與MLKL的相互作用能防止RIP3大規模異常聚集，因此也對于necrosomes這一淀粉樣信號復合物意義重大。研究還顯示necrosomes移位到線粒體相關膜(MAM)上，也需要RIP3與MLKL的相互作用。

　　這些研究數據證明了RIP3-MLKL之間的相互作用在necrosomes形成過程中的重要性，從而指出necrosomes的MAM移位是細胞壞死進程的必要環節。

　　2009年，韓家淮教授在回國僅一年的時間內完成了細胞壞死研究領域的一項關鍵性成果，他們發現NIH3T3細胞中，蛋白激酶RIP3是啟動細胞凋亡或是細胞壞死的重要分子開關，并且在其他細胞中，細胞壞死程序也需要有RIP3的參與。RIP3不會影響RIP1介導的細胞凋亡，但是卻會影響RIP1 介導的細胞壞死過程，RIP3能通過半胱天冬酶抑制劑zVAD增強細胞壞死作用。RIP3通過激活關鍵代謝酶的活性調節TNF介導的活性氧簇產量，活性氧簇能促進RIP3誘導細胞壞死。

　　這些結果表明，細胞在受到死亡刺激后產生的應激能量代謝的調節對細胞選擇自我凋亡和細胞壞死具有重要的意義。RIP3是調控細胞凋亡或是細胞壞死的生物學開關。