第四軍醫大學Hepatology揭示癌轉移新機制

　　來自第四軍醫大學和華中科技大學的研究人員在新研究中證實，叉頭框蛋白Q1(forkhead box Q1，FoxQ1)通過反式激活ZEB2和VersicanV1表達促進了肝癌轉移。研究論文已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子11.665)接受并在線發布。

　　第四軍醫大學的吳開春(Kaichun Wu)教授和夏麗敏(Limin Xia)博士是這篇論文的共同通訊作者。吳開春教授長期從事胃腸疾病的基礎和臨床研究，在胃腸免疫學和腫瘤免疫學方面，尤其是胃癌化學預防、血管生成和炎癥性腸病的研究中取得突出成績。

　　肝癌的發生原因有很多，包含細胞染色體之突變、腫瘤抑制基因失常或致癌基因的高度活化，進而導致基因失去調控，促使細胞增傷。肝癌一旦轉移則預后奇差。因此不止肝癌的成因機制備受重視，在肝癌轉移過程中所牽涉的機制，也一直是致力于癌癥研究者極力想要解開的謎題。

　　Forkhead家族是一個龐大而功能廣泛的轉錄因子家族。FoxQ1為該家族中研究最早的因子之一，盡管在多種組織中發現其廣泛表達，但目前比較明確的功能是調控毛發分化，在體外也可見FoxQ1抑制平滑肌分化基因。近年來的一些文獻報道發現FoxQ1 mRNA在大腸癌、肺癌等癌細胞系中表現異常，表明FoxQ1在一些癌癥發展過程中扮演著重要的角色。然而，目前尚不清楚其在肝癌進程中的作用。

　　在這篇文章中，研究人員揭示了FoxQ1的一個新功能：其通過改變腫瘤微環境促進了肝癌轉移。研究人員在包含1002名肝癌患者的兩個獨立組群中證實，FoxQ1表達是癌癥復發和生存的一個獨立的重要風險因子。FoxQ1可通過直接結合ZEB2啟動子反式激活ZEB2表達來誘導上皮間質轉化(EMT)。抑制ZEB2可以削弱FoxQ1的促肝癌轉移效應，而上調ZEB2則能逆轉FoxQ1抑制所導致的癌轉移下降。

　　此外，研究人員采用序列缺失、定點突變和染色質免疫沉淀分析等方法證實，VersicanV1是FoxQ1的一個直接轉錄靶點，其促進了肝癌轉移及吸引巨噬細胞。FoxQ1誘導VersicanV1表達促進了肝癌細胞分泌CCL2。趨化實驗結果表明FoxQ1過表達肝癌細胞的培養基可以提高巨噬細胞的遷移活性。抑制VersicanV1和CCL2表達可顯著抑制FoxQ1介導的巨噬細胞遷移。

　　在動物研究中，研究人員證實肝癌細胞中FoxQ1上調促進了肝癌轉移和瘤內腫瘤相關巨噬性細胞(tumor associated macrophage，TAM)的浸潤，而抑制VersicanV1則可減少FoxQ1介導的肝癌轉移和瘤內TAM浸潤。當他們采用氯膦酸脂質體耗盡巨噬細胞時，證實其顯著地降低了FoxQ1促進的肝癌轉移。

　　在人類肝癌組織中研究人員證實FoxQ1的表達與ZEB2和VersicanV1表達，以及瘤內ATM浸潤呈正相關。陽性共表達FoxQ1和ZEB2、FoxQ1和VersicanV1、或FoxQ1與瘤內TAMs的患者起預后較差。

　　這些研究結果表明，FoxQ1是通過反式激活ZEB2和VersicanV1表達，誘導上皮間質轉化并招募巨噬細胞浸潤，從而促進了肝癌轉移。