973首席科學家CancerRes研發新型抗癌抗體

　　來自第二軍醫大學的研究人員成功研發出了一種新型雙特異性抗體，證實它可以通過全面阻斷ErbB2異源二聚化來克服曲妥珠單抗(trastuzumab)耐藥。研究結果發表在9月17日的《癌癥研究》(Cancer Research)雜志上。

　　論文的通訊作者是第二軍醫大學腫瘤研究所所長、國家973計劃首席科學家郭亞軍(Yajun Guo)教授。其主要研究方向為抗體制藥工程，包括新靶點發現、抗體人源化和新型全人源抗體、細胞工程等。在包括Science、Nature Medicine等學術期刊上發表百余篇論文。曾獲得2009年獲國家發明專利金獎，2011年獲國家技術發明二等獎，2011年獲國家科技進步二等獎，2011年獲上海市技術發明一等獎等獎勵。

　　人類表皮生長因子受體2(HER2)屬于表皮生長因子受體，是一個由原癌基因ErbB2編碼的具有受體絡氨酸激酶(RTK)活性的跨膜糖蛋白。曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)是一種抗ErbB2人源化單克隆抗體，能特異性作用于ErbB2高表達的乳腺癌細胞。1998年，曲妥珠單抗獲得美國食品及藥物管理局(FDA)批準上市，用于治療ErbB2陽性乳腺癌治療。盡管曲妥珠單抗對于乳腺癌顯示出顯著的臨床療效，但大部分患者在經過1年的曲妥珠單抗治療后，會對其產生耐藥性。ErbB2與其他的ErbBs發生異源二聚化觸發細胞增殖信號，有可能是導致曲妥珠單抗耐藥的一個重要原因。

　　帕妥珠單抗(Pertuzumab)是另一種ErbB2特異性人員抗體，其結合到不同于曲妥珠單抗的表位。在這篇文章中，研究人員利用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗制造出了一種雙特異性抗ErbB2抗體，將之命名為TPL。TPL保留了兩種親本抗體的全部結合活性，并顯示出與常規IgG分子相似的藥物代謝動力學特性。出于意外的是，研究人員發現TPL具有優于兩種親本單抗組合的，極好的ErbB2異源二聚化阻斷活性，其有可能是通過位阻和/或誘導 ErbB2構象變化實現這一效應的。

　　進一步的研究數據表明，在曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌細胞系中TPL有力地破壞了ErbB2信號。研究人員還證實在體內外實驗中TPL均相比于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗組合，更為有效地抑制了曲妥珠單抗耐藥乳腺癌細胞系的生長。在負瘤裸鼠體內TPL治療清除了已形成的曲妥珠單抗耐藥腫瘤。

　　這些研究結果表明，曲妥珠單抗耐藥的乳腺腫瘤仍然依賴ErbB2信號，全面阻斷ErbB2異源二聚化有可能是一條有效的治療途徑。TPL獨特的抗曲妥珠單抗耐藥特性則表明了它是一種有前景的臨床療法。