抗腫瘤生物技術靶向藥物市場提速

　　隨著全球生物產業迅猛發展，不少企業已在生物醫藥領域中淘到了第一桶金。這一事實快速觸動了國內研發企業的心弦，在政府的大力扶持和綠色通道支持下，國內生物醫藥產業正在提速，國內生物醫藥產值在醫藥總產值中的比重從2006年的7.91%升至2011年的16.1%。然而，國內生物藥仍然缺乏自主研發的產品。據行業分析報告顯示，在中國已批準上市的13類25種382個不同規格的國產基因工程藥物和基因工程疫苗產品中，只有6類9種21個規格的產品屬于原創，其余都為仿制藥。

　　進入新世紀后，抗腫瘤藥物市場發生了重大變化，單克隆抗體靶向藥物異軍突起，也帶動了整個生物技術市場的迅猛發展。在許多化學藥物對人類疾病表現出無能為力時，生物技術藥物以其獨特的作用機制在人體內產生高效表達后，樹立了在臨床治療方面的優勢，在抗惡性腫瘤和自身免疫系統缺陷疾病的治療中發揮了不可估量的重要作用。

　　2013年中國外商投資企業協會藥品研發委員會RDPAC發布了《中國生物技術藥物產業報告》，顯示目前中國生物技術藥物銷售額已達到了180億元的市場規模，占全球生物技術藥市場2%。筆者以2012年樣本醫院抗腫瘤生物技術藥物用藥統計數據對其市場進行綜合性分析，旨在對國內生物工程研發生產企業有所借鑒。

　　剛性需求推進生物技術藥物發展

　　生物技術藥物是全球醫藥領域中的重要類別，屬于金字塔頂端品種，在人類用藥中占據重要份額。據Evaluate Pharma數據顯示，2012年全球生物技術藥物已從10年前的385億美元增長到現如今的1460多億美元，10年年均增長率達到13.65%，與化學藥物市場增長率相比表現出大相徑庭的趨勢。尤其在人們對許多惡性腫瘤一籌莫展時，生物技術藥物在臨床治療中發揮了強有力的作用，從而帶動了生物技術藥物市場的快速增長。

　　近年來，全球在基因工程、重組蛋白質工程、抗體工程及細胞工程技術制造等多種生物技術領域有了長足進步，研發上市的生物技術藥物有單克隆抗體、干擾素、白細胞介素-2、人生長激素、人胰島素、凝血因子Ⅸ、人促紅細胞生長素、重組人DNA酶、乙型肝炎疫苗等多個品類。尤其是單克隆抗體在抗腫瘤領域取得突破性進展。

　　據IMS數據顯示，目前，全球七大藥品市場單克隆抗體類靶向藥物銷售額已跨越500億美元大關，預計2015年將達到680億美元。抗腫瘤和炎癥性疾病治療用途銷售占其中75%的份額。

　　自1986年首個單克隆抗體獲FDA批準上市以來，抗體類藥物發展迅速。至去年底經美國FDA批準上市的單克隆抗體靶向藥物已有36個，其中自身免疫單克隆抗體藥物15個，其余多用于抗腫瘤的臨床治療。在抗腫瘤市場中應用的主要單抗靶向藥物為13個品種，改寫了傳統化療一統天下的局面。

　　進入新世紀后，我國與世界單克隆抗體市場逐漸接軌。至2013年4月，CFDA批準國外進口的單抗類治療藥物已有9個，此外還有獲得進口注冊的單克隆抗體試劑盒。國內獲準生產的單克隆抗體及生物技術藥物已超過10個品種，而處于臨床試驗階段的單抗靶向藥物還在緊鑼密鼓的推進中。

　　據國家食品藥品監督管理總局南方所PDB數據庫資料顯示，2012年國內16城市樣本醫院抗腫瘤和抗腫瘤支援用藥市場已達到了115億元人民幣，同比上一年增長率為 16.73%。生物技術藥物用藥金額為15億元人民幣，同比上一年增長率為34.41%，其中抗腫瘤單抗藥物增長率為30.93%。

　　市場份額排名前兩位的產品分別為利妥昔單抗、曲妥珠單抗，增長率分別為28.52%、26.70%，保持較強增長趨勢;北京百泰生物藥業的尼妥珠單抗(泰欣生)、山東先聲麥得津生物制藥的重組人血管內皮抑制素(恩度)增長率超過了45%;顯示出國產生物工程技術藥物蓬勃發展的態勢。

　　“美羅華”領軍國內單抗市場

　　利妥昔單抗(Rituxan)是抗體類藥物中的主要品種，1997年11月26日基因泰克公司的利妥昔單抗通過了F D A 的批準在美國上市，商品名為R i t u x a n / MabThera。目前已是羅氏公司旗下的骨干品種。據CFDA數據庫資料顯示，2000年已批準利妥昔單抗進入我國市場，商品名為“美羅華”，現已是國內單抗市場中的領軍品種。

　　利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體。該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合，抗原表達于95%以上的 B淋巴細胞型的非何杰氏淋巴瘤，引發B細胞溶解的免疫反應，同時可提高化療藥物對人體淋巴細胞的敏感性。其最大特點是肝腎毒性較低，聯合化療有效率高達 80%以上，現已成為治療非霍奇金氏淋巴瘤的金標準藥物。同時被批準作為晚期結腸癌的一線用藥。規范化治療也推動了利妥昔單抗市場。在醫療和臨床用藥水平不斷提高的影響下，單抗類及靶向治療藥物市場在發達國家呈現出高速增長的趨勢，而在發展中國家的推廣使用仍要滯后5～10年。

　　隨著臨床醫學的推進，對同樣基因分型，不同位置及不同組織的生物技術藥物抗腫瘤治療理論有了全面推進。目前，利妥昔單抗已被批準用于類風濕性關節炎等新的適應癥，標志著單抗類藥物市場已進入了快速發展的軌道。早在2002年，利妥昔單抗已被培育成重磅炸彈級產品，10年后的今天，利妥昔單抗已順利進入了全球醫藥市場的前五名。2012年，美羅華全球性市場達到了67.07億瑞士法郎，同比上一年增長了11.69%。

　　據PDB數據庫資料顯示 ，2012年，我國城市樣本醫院利妥昔單抗用藥金額超過了4億元人民幣，同比上一年增長了35.1%，分析表明利妥昔單抗在國內市場呈現出穩步增長的局面，雖然受用藥群體和昂貴藥價的影響，在剛性需求下，仍表現出強勁的增長態勢。據2013年上海舉行的“第15屆上海國際生物技術與醫藥研討會(BIO- FOURM)”披露，國內已有1家企業申請生產利妥昔單抗，另有4家企業也在申請臨床過程中。

　　曲妥珠單抗穩居國內市場第二

　　曲妥珠單抗(Trastuzumab)是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是具有代表性的抗腫瘤靶向抗體藥物。能選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2的細胞外部位，與其受體特異性結合，影響生長信號的傳遞;并促進受體蛋白的內在化降解，通過聚集免疫細胞攻擊并殺死腫瘤細胞，臨床用于晚期乳腺癌的治療。目前，歐盟已批準赫賽汀與多西他賽聯用，作為人類表皮生長因子受體-2(HER2)呈陽性的轉移性乳腺癌的一線治療。

　　曲妥珠單抗由美國基因泰克公司開發成功后，1998年9月25日獲得美國FDA的審批用于臨床，商品名Herceptin(赫賽汀)。羅氏并購基因泰克后，已是羅氏旗下的又一個王牌藥物。曲妥珠單抗的靶向性生物基因療法與普通的放療、化療、激素治療乳腺癌相比，可通過基因選擇針對性地殺傷惡性腫瘤細胞，而不影響人體正常組織細胞的生存。

　　至2004年曲妥珠單抗已被培育成為重磅炸彈級新藥產品。羅氏公司最新財務年報顯示，2012年全球赫賽汀市場銷售額為58.89億瑞士法郎，同比上一年的52.53億瑞士法郎增長了12.11%。

　　2002 年，曲妥珠單抗已引入我國醫院市場，以商品名“赫賽汀”上市。據PDB數據庫資料顯示，2012年在我國城市樣本醫院用藥金額已近4億元人民幣，同比上一年增長了44.4%。赫賽汀藥物毒性低，治療效果表達明顯，患者生存時間延長，是帶動抗腫瘤單抗市場增長的動力。

　　貝伐單抗國內后起之秀

　　貝伐單抗(bevacizumab)是基因泰克公司開發的品種，是世界上第一個抗腫瘤血管生成藥物的抗腫瘤靶向制劑。2004年2月被FDA首先批準為轉移性結直腸癌，商品名Avastin。目前也是羅氏公司旗下的主要品種。隨著其臨床適應癥的拓寬，FDA批準貝伐單抗用于非小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌和膠質母細胞瘤。2012年底，歐盟獲準用于復發性卵巢癌。貝伐單抗已經在全球120多個國家和地區獲得批準，是又一個生物技術領域中抗腫瘤重磅炸彈式藥物。

　　2010年2月26日CFDA批準貝伐單抗在中國注冊，用于治療轉移性結直腸癌，商品名安維汀。安維汀的最大亮點是根本性地改變了對腫瘤細胞的作用方式，不再作用于腫瘤細胞，而是作用于腫瘤周邊微環境，切斷腫瘤區域的血源供應，作用于增生速度異常的腫瘤血管。

　　瑞士羅氏公司最新財務年報顯示，2012年全球貝伐單抗市場銷售額為57.64億瑞士法郎，同比上一年增長了8.92%。由于貝伐單抗才進入中國市場，正是高速增長的歲月，2012年樣本醫院用藥同比上一年增長超過了132%，成為抗腫瘤單抗靶向藥物市場中的績優股藥物。

　　愛必妥受“指南”影響市場下滑

　　西妥昔單抗(Cetuximab)是一種特異性針對EGFR的嵌合型IgG1單克隆抗體。由美國英克隆系統公司(ImClone Systems )研制成功，百時美施貴寶公司和德國默克公司進行全球市場的銷售。2003年12月首次在瑞士上市，2004年2月12日通過了FDA審批在美國上市，商品名為Erbitux。

　　臨床表明，西妥昔單抗可與多種癌細胞表面的EGF受體特異性結合，競爭性阻斷EGF和其他配體。通過對與EGF受體結合的酪氨酸激酶的拮抗作用，抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡，減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生，是治療轉移性結腸直腸癌的藥物。擴大適應癥為鼻咽癌、肺癌及復發/轉移性頭頸部鱗癌。德國默克里昂制藥公司的西妥昔單抗獲得CFDA批準注冊后，2006年在中國上市，商品名為“愛必妥”。 2011年，全球西妥昔單抗銷售額為18.82億美元，比上一年增長了4.32%。

　　經過近幾年的學術推廣 ，西妥昔單抗已逐漸占據了全球市場。但是隨著其臨床治療方案的調整，如《美國癌癥治療指南》2012版指出，西妥昔單抗不再與奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶等藥物作為晚期結腸癌的一線化療方案后，可能導致了西妥昔單抗臨床用藥的下滑。

　　據 PDB數據庫資料顯示 ，2012年，國內重點城市樣本醫院西妥昔單抗用藥金額為1.39億元，同比上一年下降了13.13%。作為一個在中國上市的靶向抗表皮生長因子受體(EGFR)單克隆抗體備受中國腫瘤醫生的關注，在國內樣本醫院抗腫瘤單抗市場中地位逐漸受到影響。今后發展態勢仍舊與全球西妥昔單抗的地位緊密關聯。

　　隨著國內外醫藥研發市場、銷售市場的全面性接軌，基因工程技術研發已成為主流方向，單克隆抗體藥物的重要地位日益凸顯，國內臨床使用的生物工程技術藥物也有了長足的進步。當前，在抗腫瘤臨床治療中不但能夠選擇性的抑制癌細胞的增長，而且在體內呈現出特異性分布和作用，有效的改善了患者的生存質量。

　　隨著抗腫瘤單抗適應癥的擴大，在許多惡性腫瘤和自身免疫系統缺陷疾病的治療領域有了廣泛應用。在國內醫療保障體系逐漸完善的大趨勢下，患者對生存質量提高的要求，無疑推動了抗腫瘤單抗市場。而今，單克隆抗體藥物臨床應用廣泛，已是市場上頗有潛力的品種。

　　國產抗腫瘤生物藥全線飄紅

　　在國內樣本醫院抗腫瘤國產生物藥的品種中，占據一定市場份額的品種是北京百泰生物藥業的尼妥珠單抗(泰欣生)、先聲麥得津生物制藥的重組人血管內皮抑制素(恩度)和上海唯科生物制藥的重組改構人腫瘤壞死因子(天恩福)，三個品種在國內樣本醫院的銷售額均已超過億元，2012年同比上一年增長了 43.82%，讓人們看到了希望。

　　尼妥珠單抗注射液，是我國開發的第一個用于治療實體瘤、癌癥的人源化單抗藥物。由北京百泰生物藥業研制成功。2005年4月11日獲得SFDA頒發的新藥證書，于2007年4月獲得上市許可。 2008年被評選為十大熱門藥品。有報道稱尼妥珠單抗是世界第三個治療實體瘤的單克隆抗體藥物。

　　單克隆抗體是針對特異抗原產生的特異純化抗體，它具有高度專一性，能夠特異性針對腫瘤細胞進行靶向治療，從分子水平逆轉腫瘤細胞的惡性生物學行為，因而有“生物導彈”之稱。該類藥物具有靶向性強、特異性高和毒副作用低等特點，并能增強放、化療的治療效果;泰欣生在臨床上與放療聯合應用于治療表皮生長因子受體(EGFR)陽性表達的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌;據報道尼妥珠單抗對頭頸部瘤、神經膠質瘤、結直腸癌、胰腺、非小細胞肺癌等多種癌癥療效顯著，不良反應輕微，具有很高的臨床價值。

　　藥物研究表明，泰欣生可在體內或體外培養細胞中阻斷EGF與其受體EGFR的結合，并對EGFR表達的腫瘤具有有效的抗血管生成、抗腫瘤增殖和促進腫瘤細胞凋亡的作用。據PDB數據庫資料顯示，2012年，國內重點城市樣本醫院泰欣生用藥金額為1.5億元，同比上一年有了大幅增長，達到了66.99%，在生產商與醫院共同推動下，打開了抗腫瘤生物技術藥物市場。

　　另一個國產抗腫瘤生物技術藥物是重組人血管內皮抑制素，是由先聲藥業研發的國家一類新藥血管內皮抑制素肺癌用藥恩度， 恩度聯合標準化療方案可以提高晚期非小細胞肺癌患者的中位生存時間和總生存率，提高晚期非小細胞肺癌患者化療的臨床有效率及臨床受益率，對鱗癌和腺癌患者均有效。

　　恩度是先聲重金兼并山東麥得津生物制藥后納入門下的品種，2006年恩度就已上市，一舉成名，成為市場商戰中沸沸揚揚的品種。先聲藥業現已加緊進行恩度緩釋制劑、凍干粉針劑、新適應癥、新用藥方案等研究。

　　2012年國內16城市樣本醫院重組人血管內皮抑制素用藥10950萬元，同比上一年增長了46.03%;國內臨床用藥已超過3億元市場規模。當前，除市場已有的產品外，國內正在研究的100多個生物藥中，雖然大部分屬于改進型仿制藥，仍是最具發展前景的領域。在生物醫藥技術新品開發中只有差異化發展，才充滿了希望。