郭巍博士Cell子刊揭示癌癥擴散新機制

　　癌癥的發生與正常細胞行為出錯有關。細胞增殖和運動陷入混亂，會導致腫瘤生長并擴散至全身。

　　來自賓夕法尼亞大學的科學家們發現了觸動這一細胞調控瓦解的關鍵步驟，他們發現，一種叫做Exo70的蛋白具有“分裂人格”，一種形式讓細胞處于嚴格控制下，而另一種形式促進了腫瘤侵襲到身體遠端部位的能力，從而為診斷癌癥擴散提供了新的可能。這項研究發表在12月9日的《發育細胞》(Developmental Cell)雜志上。

　　論文的資深作者是賓夕法尼亞大學文理學院生物系副教授郭巍(Wei Guo)博士。目前主要從事細胞遷移、胞吐和癌細胞侵襲等方面的生物學研究。在細胞生物學研究領域取得了一系列顯著成就。

　　郭巍說：“研究結果表明，一種形式的Exo70在維持細胞的‘法律和秩序’中起重要作用，使得組織中的細胞結構化和組織化。”

　　這并非是郭巍課題組首次研究聚焦Exo70蛋白。Exo70在稱作為胞吐作用(exocytosis)的過程中發揮功能，細胞就是借助于胞吐作用將蛋白和諸如激素及神經遞質等其他分子轉運到細胞膜，并釋放它們。在以往的研究工作中，研究人員結合生物化學、超微結構細胞成像和數學建模，證實Exo70 和其他一些蛋白質構成胞外分泌復合體(exocyst)參與了細胞遷移，且Exo70自身通過彎曲細胞質膜對細胞膜啟動細胞運動起至關重要的作用。

　　而新研究結果表明，他們過去研究的Exo70只是存在于細胞中的5種形式其中的一種。在當前的研究工作中，他們發現其中一種形式與上皮細胞相關。他們將這種形式稱為Exo70E。而在過去的研究中證實與間質細胞或高度活動的細胞相關的形式，他們將之命名為Exo70M。

　　基于這些形式分別與上皮細胞和間質細胞相關，促使研究人員想到了上皮間質轉化(EMT)過程。在這一過程中，通常緊密地擠在一起、結構化的上皮細胞獲得了遷移的能力。EMT是細胞生物學的一個正常組成部分，它發生在諸如神經管形成和傷口愈合等過程中，也發生于癌癥轉移開始。

　　為了了解Exo70在EMT中可能起的作用，研究人員對一種可以誘導EMT的實驗室細胞系進行了研究。當轉化發生時，他們觀察到Exo70E水平下降而Exo70M水平增高。他們發現一種叫做ESRP1的蛋白似乎在兩種形式的切換中起作用，其促進了Exo70E形式，阻止了EMT發生。 Perelman醫學院的研究人員證實，ERSP1自身是EMT的一個重要調控因子。

　　通過實驗進一步調查兩種形式的Exo70影響細胞行為的機制，研究小組發現將Exo70E添加到間質細胞中，可使得它們看起來更像上皮細胞，維持了結構，抑制了運動。當他們在一種乳腺癌細胞系中抑制所有的Exo70形式時，腫瘤細胞喪失了它們的遷移能力。添加Exo70M可讓這些細胞恢復遷移與侵襲能力，而Exo70E則不能。

　　小鼠實驗支持了這些結果。研究人員將遺傳工作操作表達Exo70E或Exo70M的乳腺癌細胞移植到小鼠體內。通常，癌細胞會擴散至全身，而事實上，研究人員只在具有Exo70M形式的細胞移植小鼠中看到了這種情況。沒有跡象表明，給予只表達Exo70E的細胞的小鼠體內有這樣的轉移。

　　郭巍說：“在這種情況下，Exo70E表現得幾乎像是一個腫瘤抑制子。”

　　最后，為了確定他們的研究結果是否在人類具有臨床關聯性，研究人員在來自人類乳腺癌患者的組織中觀測了不同的Exo70形式。

　　郭巍說：我們發現E與M形式比值高的患者，其罹患的癌癥不太可能發生擴散。而癌癥擴散至淋巴結的患者具有更多的M形式。“

　　這一研究發現為臨床醫生診斷癌癥進展，或是判斷一種特殊癌癥病例擴散的可能性提供了一種潛在的生物標記物。