Science：抵御大麻成癮的天然衛士

　　近日，兩個INSERM研究團隊發現，大腦制造的孕烯醇酮(pregnenolone)是一種天然的防衛機制，能夠抵御大麻(cannabis)對動物的有害影響。文章于一月三日發表在Science雜志上。

　　大麻造成的興奮效應，主要通過起活性成分THC實現。研究指出，孕烯醇酮能夠減弱THC對其受體的刺激。在此基礎上，研究團隊正在開發首個治療大麻成癮的藥物。

　　全世界有超過兩千萬人對大麻上癮，其中16至24歲的青年人吸食大麻的比率特別高(達到30%)。而這一人群恰恰對大麻的危害特別敏感。經常吸食大麻會帶來許多危害，例如認知障礙和情緒消極。一些對大麻非常依賴的人，還會出現記憶喪失等問題。

　　大麻中的主要活性成分是THC，它通過神經元中的CB1受體作用于大腦。THC與這些受體結合，會影響它們的正常生理作用，例如調節進食、代謝、認知過程和愉悅感。THC對CB1受體過度刺激，會導致記憶力減弱，情緒消極，逐漸形成對藥物的依賴。

　　多巴胺的釋放

　　開發治療大麻成癮的有效手段，已經成為相關領域的首要問題。為此，Pier Vincenzo Piazza和Giovanni Marsicano領導團隊，研究了大腦類固醇激素(孕烯醇酮)的潛在作用。

　　迄今為止，人們一直認為孕烯醇酮只是無活性的前體，用于合成其他類固醇激素(孕酮、雌激素、睪酮等)。而這項研究指出，孕烯醇酮有相當重要的作用，可以保護大腦免受大麻的危害。

　　研究人員發現，當高劑量的THC激活CB1大麻素受體時，也同時觸發了孕烯醇酮的合成。孕烯醇酮能夠結合到同一個CB1受體的特殊位點，減弱THC的影響。在大腦中進一步增加該激素的水平，能夠抵抗大麻對行為的影響。

　　研究顯示，孕烯醇酮大大減少了THC所引發的多巴胺釋放。這一點很重要，因為大麻上癮就與多巴胺的過度釋放有關。

　　新的治療途徑

　　研究人員給大鼠施以相等劑量的可卡因、嗎啡、尼古丁、酒精和大麻，隨后檢測一些大腦類固醇的水平(孕烯醇酮、睪酮、allopregnenolone和DHEA等)。他們發現，只有THC能提高大腦中的孕烯醇酮水平，使孕烯醇酮在兩小時內增加了3000%。

　　孕烯醇酮的增加，是緩和THC影響的內源機制。研究顯示，阻斷孕烯醇酮合成，會增強THC的效果。相反，給大鼠或小鼠施以一定劑量的孕烯醇酮(2-6 mg/kg)，能夠抵抗THC的有害影響。研究人員指出，孕烯醇酮可以幫助動物恢復正常記憶，緩解其對藥物的依賴。

　　研究人員又對表達人類CB1受體的細胞進行體外實驗，證實孕烯醇酮能夠中和THC對人類細胞的影響。

　　“孕烯醇酮本身無法作為治療藥物，這是因為口服吸收差，而且它一旦進入血液就會快速轉變為其他類固醇。”Pier Vincenzo Piazza解釋道。研究人員正在開發穩定且易吸收的孕烯醇酮衍生物，希望將其作為治療大麻成癮的藥物。之后他們會對這些衍生物進行臨床試驗。