生物學之謎、研究轉移瘤的良好模型——CUP

　　幾十年來，原發部位不明確腫瘤(Cancer of unknown primary site, CUP)讓患者本人、患者家屬，以及患者的主治醫生們都傷透了腦筋，因為只有在明確了腫瘤的原發部位之后才能根據原發灶(組織)的具體情況和特點制定出合適的轉移瘤處置方案。雖然目前我們已經建立了多種模型，可以用來確定絕大部分轉移瘤的組織學來源(及原發位置)，但還是有很多臨床問題和生物學問題亟待解決。

　　原發部位不明確腫瘤(CUP)是一種異質性(heterogeneous)程度非常高，而且還非常常見(每年在晚期腫瘤患者中的占比達到了 3~5%)的臨床病理綜合癥(clinicopathological syndrome)。所謂的CUP指的是包括多種轉移癌(metastatic cancers)，但是在解剖學層面上卻都找不到明確原發灶的一大類腫瘤疾病。CUP癌細胞早期即可發生轉移播散(early metastatic dissemination)，這是CUP的一大特征，而絕大部分CUP患者其實都存在原發灶，只不過這些侵襲性很強的原發灶都非常隱蔽，用傳統的診斷方法難以發現。

　　在CUP患者人群中，有75%的患者經過尸檢能夠檢出原發病灶，這部分患者中只有少部分患者的轉移灶偶爾會不典型，所以無法明確判斷腫瘤的來源。在過去，根據患者的性別、患病部位，以及組織病理學檢查結果等多項臨床病理特征的綜合評價，在所有CUP患者中大約有20%的患者會被認為預后比較好，這個比例與原發灶明確的轉移瘤患者(這部分患者可以根據原發灶信息制定出較有針對性的治療方案)的療效差不多。這也說明，準確判斷并掌握CUP患者的原發灶信息具有十分重要的臨床價值。不過在CUP患者群體中，大約有80%的患者(其中大部分都是腺癌患者)無法用前面介紹的那些評價標準來判斷他們的預后，至于原發灶部位無法明確的那部分患者，我們只能根據經驗，選擇廣譜的化療藥物(broad-spectrum anti-neoplastic chemotherapy regimens)進行治療了。

　　最近幾年來，免疫組織化學診斷技術(diagnostic immunohistochemistry assays, IHC assays)的不斷改進，以及伴隨其他臨床信息(比如患者性別、轉移灶信息和活檢標本的組織病理學檢測結果等)不斷完善的基因表達譜檢測技術(gene expression-profiling assays)的不斷發展，已經有90%的CUP患者都可以通過組織活檢的方式明確這些轉移瘤的組織來源了，哪怕是無法確定原發灶的解剖學位置也沒關系。在分析很小的活檢組織樣品和細胞學樣品時，如果單純使用IHC手段不能得到明確的結果(出現這種情況的幾率大約有66%)，那么就非常適于采用以mRNA 或miRNA技術平臺為基礎的基因表達譜檢測手段，再搭配IHC檢測技術進行診斷。最近報道的一組數據也表明，根據基因表達譜檢測結果明確了腫瘤的來源之后，進行原發灶位點特異性治療(site-specific therapy)可以明顯改善患者的預后。雖然CUP患者的臨床生物學特性以及臨床表現都與原發灶明確的轉移癌患者有所不同，但是只要他們都明確了腫瘤的來源，那么在給予相應治療之后這兩個群體在治療的反應率和預后等方面都沒有非常明顯的區別。因此，由于CUP患者也都能夠明確所患腫瘤的具體組織學類型，所以我們就沒必要再把CUP當作一種類型的腫瘤來看待，也沒必要再用同樣的廣譜化療藥物治療CUP疾病，一則是因為這種廣譜化療藥物的療效本來就不好，二則是因為我們現在也擁有了多種療效更好、特異性更高的針對性治療手段。

　　既然現在已經能夠明確絕大部分CUP腫瘤的組織來源，那么CUP作為一種臨床疾病(clinical entity)是否就會消失呢?關于這個問題就是仁者見仁智者見智了。有人認為，如果診療的目標是明確腫瘤細胞的組織來源，并且采取相應的治療措施，那么 CUP這個名稱的確會消失。我們可以根據腫瘤細胞的組織來源簡單的對這些患者進行分類，如果不能明確原發灶的解剖學位置，只需要在上面標一個星號進行注明就可以了。可是如果以是否能夠明確原發灶的解剖學位置為標準，那就很難讓CUP這個名詞消失了。可是目前還不清楚只明確腫瘤細胞的組織學來源，不清楚腫瘤原發灶準確的解剖學信息是否就足夠了。目前看來，CUP作為一種疾病名稱很有可能還會被保留下去，但是腫瘤醫生和病理醫生們采用最好的IHC檢測技術，在必要時再輔以基因表達譜檢測方法是完全可以明確CUP腫瘤細胞的組織學來源的。為了明確CUP患者體內每一種腫瘤細胞的組織學來源和亞型情況，有必要進行更進一步的組織學活檢，因為這些更詳盡的信息可以保證CUP患者能夠與原發灶解剖學位置明確的癌癥轉移患者擁有同樣的預后。從臨床角度、實用角度和患者管理角度來看，CUP似乎不應該再被當作一個獨立的病種來看待，患有CUP疾病的患者應該根據各自所患腫瘤的具體情況被劃分到其它腫瘤類型當中，比如肺癌和胃癌等等。不過我們也不應該就此忽視尋找CUP原發灶，和明確CUP早期轉移機制的工作，因為這些信息能夠幫助我們為CUP患者和其他轉移癌患者制定出針對性更強、治療效果更明確的靶向診療方案。

　　目前已經發現了200多種不同類型的癌癥，這些癌癥都屬于散發性的細胞病變，主要是因為細胞內不斷積累體細胞突變所致。對這些突變的研究工作是目前腫瘤基礎科學研究工作中的熱點。對遺傳損傷(genetic lesions)，尤其是“司機突變(driver alterations)”的認識和了解已經為多種晚期癌癥提供了很有價值、甚至是可作為藥物作用靶點的重要信息。有關細胞癌變、腫瘤細胞轉移、腫瘤細胞與機體相互作用免疫因子(tumour-host immunological factors)，以及腫瘤所處微環境的影響作用等多方面的詳細機制都是我們開發抗癌新療法必不可少的情報和信息。對于CUP而言，現在還不清楚哪些遺傳突變和表觀遺傳學變異與原發灶腫瘤細胞的生長相關。有人認為致癌的遺傳突變并不會促使腫瘤細胞早期、快速地轉移，不過與其它原發灶位置明確的晚期轉移癌相比，CUP患者體內與轉移過程，和轉移灶腫瘤細胞生長相關的遺傳及表觀遺傳學變異的作用的確更加明顯。也有人認為腫瘤細胞所處的微環境不會影響原發灶的生長，但是這些微環境因素卻的確影響了腫瘤的轉移進程。因此，從遺傳和表觀遺傳學突變對腫瘤細胞作用的角度來看，CUP與其它原發灶明確的癌癥之間有明確的區別，而腫瘤微環境就能夠反應這種區別。這些遺傳和表觀遺傳學突變可能是發生在細胞癌變過程之中或之后，其中有一些突變可能是CUP患者獨有的，不過目前還沒有人報道過CUP特異性的基因組變異，但是一定存在這種變異，而且這些變異也一定可以解釋CUP的種種病理學特性。

　　關于CUP還有很多臨床及生物學方面的問題沒有得到解決。比如與組織來源相同、原發灶位置明確的腫瘤相比，為什么某些CUP腫瘤更傾向于轉移到非常見位置呢?為什么這些原發灶比較隱秘的腫瘤會有如此強的轉移、侵襲能力呢?為什么這些侵襲力超強的腫瘤細胞在原發灶位置只能形成很小的病灶，可是在轉移位置卻可以形成非常明顯的腫瘤灶呢?對于這些CUP而言，原發灶與轉移灶之間是按照經典的先后順序生長，還是同時并行生長呢?這些CUP的原發灶與源自同一組織、同一解剖位置的其它原發灶之間有何區別?這些CUP腫瘤全都可以被歸類到擁有眾多相同生物學特性的、其它原發灶明確的已知腫瘤當中嗎?CUP原發灶與轉移灶之間在基因組上會有共同的、獨有的特點和相似之處嗎?

　　對CUP進行遺傳學、表觀遺傳學和免疫學方面的基礎研究可以幫助我們更好地認識這種迷一般的疾病，也許會幫助我們更好地認識其它轉移癌疾病。CUP 似乎是研究人類早期、侵襲性轉移癌的唯一臨床模型。CUP轉移瘤細胞往往都能夠提供最基本的組織來源信息，幫助我們進行臨床診斷，以及進行其它更深入的研究。尸檢也能提供組織標本供我們分析轉移灶和原發灶，但是近幾十年來，尸檢工作開展得越來越少了，所以這方面的研究工作也很難進行下去。對于一小部分 CUP患者(大約占到整個CUP病程的5%)而言，在他們被確診之后的幾個月至幾年時間內，最終都能夠發現原發病灶。這部分患者為我們提供了一個絕佳的樣本群體，可以對CUP原發灶與轉移灶腫瘤細胞，以及與原發灶位置明確的腫瘤細胞進行比對研究。可能在未來的幾年之內，我們就可以根據轉移瘤細胞，而不是原發灶細胞的分子特征對晚期癌癥患者進行針對性的治療，取得比較好的抗癌治療效果。