復旦大學長江學者Cell子刊發表癌癥新文章

　　來自復旦大學、美國梅奧臨床醫學院(Mayo Clinic College of Medicine)等處的研究人員證實，野生型的SPOP E3泛素連接酶負責破壞全長的雄激素受體(Androgen Receptor，AR)，由此揭示了SPOP突變在前列腺癌發病和進展中的重要的作用及其分子機制。這些研究發現在線發表在2月6日的《Cell Reports》雜志上。

　　復旦大學遺傳學教授、教育部“長江獎勵計劃”特聘教授余龍(Long Yu)及梅奧臨床醫學院的黃浩杰(Haojie Huang)博士是這篇論文的共同通訊作者。余龍教授的主要研究方向為肝癌發生的分子遺傳學機制研究和抗肝癌藥物小分子化合物篩選、以及重大疾病相關基因的系統生物學及藥物開發研究。

　　前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)是男性泌尿生殖系統常見的惡性腫瘤之一，全球每年有超過91.3萬新增病例，導致26.1萬多人死亡。盡管在大約90%的前列腺癌患者中雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy)最初起效，但這一疾病不可避免地將以致命性、去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer ,CRPC)形式復發。

　　AR是對正常前列腺細胞生長和存活至關重要的一種轉錄因子。在前列腺癌的發生與發展中AR也起著極其重要的作用。人們認為，包括AR擴增或過表達、功能獲得性突變等大量機制導致的AR持續激活與去勢抵抗性前列腺癌的形成存在因果聯系。

　　泛素是一種存在于真核生物中且在進化中高度保守的小分子蛋白，含76個氨基酸殘基。在蛋白酶體中進行的底物蛋白泛素化過程依賴一個復雜的系統，它包括泛素活化酶(E1)、泛素-聯連酶(E2)和底物識別蛋白(E3酶)。依賴泛素的蛋白質降解途徑可以選擇性地降解細胞內的蛋白質，是一條重要的非溶酶體蛋白降解途徑。

　　越來越多的證據表明，泛素-蛋白酶體信號通路調控失常與癌癥發病相關。通過對前列腺癌進行系統的全基因組或外顯子組測序，科學家們發現了SPOP的頻繁體細胞突變。有趣的是，迄今為止描述的所有SPOP突變影響的都是稱之為底物結合MATH結構域的進化保守殘基。包含突變SPOP的前列腺癌幾乎完全沒有PTEN和TP53腫瘤抑制基因突變，表明了一種新的前列腺癌分子亞型。除了突變，在前列腺癌中SPOP蛋白的表達也常常下調。然而，對于SPOP促成前列腺癌發病和進展的機制卻仍然并不清楚。

　　在這篇文章中研究人員證實，SPOP可以識別AR鉸鏈結構域中一個富含Ser/Thr的降解決定子(Ser/Thr)，誘導全長AR降解，抑制AR 介導的基因轉錄和前列腺癌細胞生長。喪失鉸鏈結構域的AR剪接變異體可以逃避SPOP介導的蛋白質降解。前列腺癌相關的SPOP突變體不能結合并促進AR 破壞。此外，研究人員發現雄激素可以對抗SPOP介導的AR降解，而抗雄激素則可促進這一過程。

　　新研究確定了AR是SPOP的一個底物，闡明了SPOP突變對前列腺癌的影響，表明這一信號通路在前列腺癌抗雄激素治療抵抗中起著重要的作用。