研究揭示肺腺癌向肺鱗癌的轉分化及其分子機制

　　2月17日，國際學術期刊Nature Communications 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所季紅斌研究組的最新研究成果Transdifferentiation of Lung Adenocarcinoma in Mice with Lkb1 Deficiency to Squamous Cell Carcinoma。該研究首次在體內證實了肺腺癌向肺鱗癌的轉分化并揭示其分子機制。

　　肺腺癌和肺鱗癌之間是否存在譜系轉化，這是肺癌研究領域一個長期存在懸而未決的重要科學問題。肺腺癌和肺鱗癌是非小細胞肺癌的兩個主要的病理亞型，具有不同的基因表達譜及生物學標志物，因此，經典理論認為它們起源于不同的肺部上皮細胞：肺腺癌主要起源于II型肺泡上皮細胞 (Type II pneumocyte) ，而肺鱗癌則來自于基底細胞 (Basal cell)。但是，研究發現至少4% 的非小細胞肺癌在同一個腫瘤中會同時包含腺癌和鱗癌兩種完全不同的病理類型，臨床上稱之為肺腺鱗癌;有意思的是，肺腺鱗癌中腺癌和鱗癌部分往往具同樣的基因突變譜，基于腫瘤的克隆學說，很久以來人們就猜測這兩種不同的病理類型之間可能存在著譜系轉化，但是由于研究的諸多困難，該猜想一直停留在假說的水平。

　　博士生韓向琨和博士后李福明近期在研究員季紅斌的指導下，利用三個不同的小鼠模型，由點到面，層層深入，在體內水平首次證實了肺腺癌向肺鱗癌的轉變。他們從LKB1缺失的小鼠肺癌病理類型的分析著手，建立了該模型中肺癌不同亞型發生發展的時空圖譜;同時結合肺腺癌的起源細胞即II型肺泡上皮細胞進行譜系追蹤小鼠實驗和病理分析;并利用LKB1缺失的腫瘤在裸鼠皮下連續移植進行病理分析，從三個層面為肺腺癌向肺鱗癌的轉分化提供了強有力的體內證據。

　　進一步的機制研究發現，隨著LKB1缺失的肺腺癌的發展，賴氨酰氧化酶的表達會突然下調，從而使得膠原蛋白的層積下降并導致腫瘤胞外基質的重構，進而誘導鱗癌譜系基因DNp63的表達，最終引發肺腺癌向肺鱗癌的轉分化。更重要的是，這種肺癌不同亞型之間的轉變會導致腫瘤發生明顯的耐藥。考慮到肺腺鱗癌在臨床諸多非小細胞肺癌亞型中表現為惡性程度更高、治愈更難、預后更差，該研究結果暗示了肺腺癌向鱗癌病理類型的轉變可能是肺癌治療中產生藥物耐受的潛在機制。

　　該項研究不僅為長期以來關于肺癌不同亞型之間是否存在轉變的問題提供了解答，而且為肺癌表型的可塑性研究，尤其是肺腺鱗癌的轉分化研究提供了一個重要的研究體系，開辟了一個嶄新的研究領域。目前關于肺腺鱗癌的轉分化是如何發生的還存在著諸多的困惑。比如，賴氨酰氧化酶的表達是如何被突然下調的?是否與腫瘤所受到的氧脅迫有關?如果是的話，氧脅迫是如何調控腫瘤胞外基質的重構，而后者又是如何影響到腫瘤的譜系轉變。這些問題的解答將幫助我們提高對于肺癌表型可塑性的認識，為肺癌的臨床治療奠定理論基礎。

　　該項工作得到上海生科院生化與細胞所研究員李林及朱學良的大力幫助，并得到中國科學院、國家科技部、國家自然科學基金委以及上海市科委的經費支持。