李海濤教授攜手華人科學家發表表觀遺傳重要成果

　　來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心、清華大學生命科學學院的研究人員在新研究中證實了，ZMYND11是組蛋白變異體H3.3特異性的H3K36me3“閱讀器”蛋白，其將組蛋白變體介導的轉錄延伸控制與腫瘤抑制關聯起來。這一重要研究發現在線發表在3月2日的《自然》(Nature)雜志上。

　　清華大學生命科學學院的李海濤(Haitao Li)教授、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的Xiaobing Shi博士、Hong Wen博士以及Baylor醫學院的李蔚(Wei Li)博士是這篇論文的共同通訊作者。

　　組蛋白修飾是發生在染色體組成成分--組蛋白上的修飾，主要有甲基化(me)、乙酰化(Ac)、磷酸化(P)、泛素化，ADP-核糖基化等修飾方式。其中，組蛋白甲基化修飾比較復雜，可以發生在賴氨酸或是精氨酸上，而且每個修飾位點可以有不同的甲基化修飾狀態。根據修飾位點以及修飾狀態的不同，甲基化修飾可以激活或抑制基因轉錄，從而參與正常生理如個體發育、胚胎干細胞定向分化等過程，同時也參與病理如癌癥的形成和發展。

　　H3K36me3是在RNA聚合酶II延伸之后定位在轉錄區域核小體上的一種組蛋白甲基化修飾。在酵母中H3K36me3可招募一些表觀遺傳調控因子將染色質重新設置為一種相對的抑制狀態，由此抑制轉錄。但目前對于H3K36me3在哺乳動物轉錄調控中的作用還知之甚少。哺乳動物組蛋白H3.3 是經典H3.1的變異體，其能夠代替H3.1與轉錄活化的染色質結合，在生殖細胞的發育、表觀遺傳記憶和染色質重塑等方面發揮重要的作用，這使得轉錄調控進一步的復雜化。

　　近年來的研究確定了一些介導組蛋白修飾的主要蛋白家族。將共價附著乙酰或甲基化蛋白質產生的蛋白質稱作為“寫入器”。識別和結合組蛋白修飾的蛋白稱作為“閱讀器”，去除組蛋白標識的酶則被稱作“擦除器”。

　　在這篇新文章中，研究人員證實候選腫瘤抑制因子ZMYND11特異性的識別了H3.3上的H3K36me3 (H3.3K36me3)，并調控了RNA聚合酶II延伸。結構研究表明，除通過PWWP結構域中的芳香族籠(aromatic cage)結合三甲基賴氨酸，ZMYND11還通過將H3.3特異性的‘Ser?31’殘基包裹在串聯bromo–PWWP結構域形成的一個復合口袋中介導了H3.3識別。在測序后采用染色質免疫共沉淀方法，研究人員發現ZMYND11與H3K36me3 及H3.3在全基因組范圍內共定位于基因體中。

　　研究人員發現，盡管ZMYND11與高水平表達的基因相關，它卻是通過在延伸位點調節RNA聚合酶II發揮非傳統的轉錄輔抑制子功能。 ZMYND11在抑制作為腫瘤細胞生長必要條件的轉錄程序中起至關重要的作用。在乳腺癌患者中ZMYND11低表達水平與預后不良相關聯。與之相一致，ZMYND11過表達可抑制體外癌細胞生長和小鼠體內的腫瘤形成。

　　新研究確定了ZMYND11是一種H3.3特異性的H3K36me3閱讀器，這是第一個發現的變異體特異性的甲基化組蛋白閱讀器蛋白。研究結果表明，H3K36me3結合H3.3建立了一種獨特的表觀遺傳狀態，其定義了ZMYND11的基因組分布，提供了對正常和腫瘤生長的一種時空基因表達調控。由于H3K36me3和H3.3隨延伸RNA聚合酶II一起定位于染色質，有可能在一輪或數輪轉錄后當足夠的H3.3K36me3累積之時ZMYND11 被招募到基因體。研究人員認為ZMYND11并非是一個on/off開關，其主要通過調節RNA聚合酶II延伸“微調”了基因表達。此外，新研究結果也突顯了組蛋白變異體H3.3在腫瘤抑制中的重要性。