PNAS：解開1918年流感大流行的奧秘

　　由美國亞利桑那大學Michael Worobey帶領的一項研究，對過去一個世紀里世界上兩個最重要的生物醫學謎團——1918年流感病毒大流行的起源及其非常罕見的嚴重程度——提供了最確切的答案。1918年流感大流行曾經造成全世界約10億人感染，約5000萬人死亡。

　　Worobey的這一研究結果，刊登在2014年4月28日的《PNAS》雜志，不僅闡明了災難性的1918大流行，而且還指出，人們在兒童期間接觸的流感病毒類型，可以預測他們對將來菌株的易感性如何，這可以給疫苗接種策略、流行病預防和準備提供信息。

　　亞利桑那大學生態學和進化生物學系教授Worobey指出：“自1918年流感大流行以來，它一直是一個謎，病毒來自哪里？為什么它如此嚴重？特別 是，為什么它會殺死青壯年期的年輕人？這一直都是一個巨大的問題，這場災難的原因是什么，我們是否應該預測相同的事情發生在明天。”

　　Worobey及同事開發了一種空前精確的分子時鐘方法，并用其來重建1918年大流行H1N1甲 型流感病毒（IAV）、典型的豬流感病毒H1N1、疫情后期1918年到1957年間的季節性H1N1病毒譜系的起源。令人驚訝的是，他們沒有發現 1918病毒起源假說（該假說直接躍至鳥類）的任何證據，也沒有涉及現有人類和豬流感病毒株之間的基因交換。相反，研究結果表明，1918年大流行病毒起 源于1918年前不久，當時一個人類H1病毒（推斷出現在1907年之前）獲得了鳥類N1神經氨酸苷酶和內部蛋白質基因。研究人員發現，由此產生的大流行 病毒直接跳到了豬，但是在約1922年在人類中很可能被一個帶有抗原性不同的H1的重組取代。

　　Worobey稱：“這聽起來像一個最普通的小細節，但是它可能就是那塊缺少的拼圖。一旦你有了這條線索，自1918年以來出現的許多其他線索就逐漸被理解。”

　　如果這些人已經接觸H1病毒，這就可以解釋與那些29歲以下死亡的人相比，為什么在1918年他們經歷了低得多的死亡率。

　　IAV通常會殺死嬰兒和老年人，但是大流感病毒卻造成了20到40歲人群的廣泛死亡率，主要是繼發性細菌感染，尤其是肺炎。作者認為，這可能是因為出生于1880到1900年間的許多年輕人，在其童年期間接觸了一種不同的H3N8病毒，這種病毒具有區別于H1N1病毒兩種主要抗原蛋白的表面蛋白，其可能在1889年到1900年之間流傳。

　　諸多證據表明，這一個群體在1918年可能特別易受嚴重疾病的影響，而大多數早于或晚于1800年到1900年之間出生的人，由于在兒童期間接觸N1和/或H1相關抗原，因此擁有對1918年的H1N1流感病毒的部分防護能力。

　　作者推測，長期的保護，例如，1918年在老年人中卻具有令人困惑的較低死亡率，他們可能在兒童時期接觸了H1N1樣病毒，可能是病毒HA蛋白相對緩慢進化區域的免疫應答介導了這種低死亡率。

　　Worobey解釋說：“想象一個鑲嵌著棒棒糖的足球。棒棒糖的糖部分就是HA蛋白的球狀部分，這是目前流感病毒最有效的部分，我們的免疫系統能夠 針對它們產生抗體。如果抗體覆蓋所有的棒棒糖頭部，病毒就無法感染我們。”代表棒棒糖莖干部分的蛋白質部分，較少暴露于免疫系統的響應。

　　Worobey說：“結合HA莖干的抗體不可能完全預防感染，但是它們足以防止病毒盡可能多的繁殖，從而保護你免受嚴重疾病和死亡。”

　　“但是如果一個人攜帶直接針對H3蛋白的抗體，他在面臨鑲嵌H1蛋白質的流感病毒時將表現良好。我們認為，是這種錯配導致了1918年大流行期間恰巧處于20幾歲年齡的人群中發生的高死亡率。”

　　作者認為，模擬兒童初期接觸不同流感病毒變種所帶來的保護能力的免疫策略，可能大大減少由于季節性和新型IAV病毒株所導致的死亡率。

　　Worobey稱，這一新觀點并不僅僅適用于1918大流行，也可能解釋季節性流感死亡率的模式，以及高致病性禽來源H5N1的神秘死亡率模式。 H5N1在年輕人中引起較高的死亡率，H7N9在老年人引起較高的死亡率。在這兩種情況下，較易受影響的年齡組群在最初（如兒童期）接觸了帶有錯配HA的 病毒，并遭受與1918年面臨錯配病毒的年輕人一樣的嚴重后果。

　　Worobey指出：“我們的研究需要各種過去很難解釋的觀察結果，將它們放到一條邏輯鏈中，能夠解釋過去200年的許多流感死亡率模式。我們現在 需要做的是，嘗試驗證這些假說，確定其中的確切機制，然后直接運用這些知識，更好地阻止人們死于季節性流感和未來的大流行病毒株。”