華人學者Nature子刊：揭示癌細胞中的“指揮官”

　　 以往認為只在男性生育能力中起作用的一個蛋白DAZAP1，現被證實是影響基因表達的一個主要作用因子；在一些細胞培養實驗中它抑制了幾種癌細胞的進展。

　　來自北卡羅來納大學醫學院的研究人員發現，DAZAP1蛋白通過一個叫做選擇性剪接的過程在許多基因的調控中起重要作用。幾項癌細胞系實驗證實，當DAZAP1高度表達時可抑制幾種癌細胞的分裂和移動。

　　這一發表在《自然通訊》（Nature Communications）雜志上的研究發現，第一次表明了這一鮮為人知的蛋白與癌癥形成和腫瘤生長有關。

　　領導這一研究的是北卡羅來納大學藥理學系副教授王澤峰（Zefeng Wang）博士，其主要致力于癌癥過程中的RNA加工和利用人造蛋白來加工RNA的生物工程學研究。在Cell、PNAS、Nature子刊等國際知名雜志上發表論文30余篇。

　　論文的第一作者、王澤峰博士實驗室博士后助理研究員Rajarshi Choudhury 說。“如果你抑制DAZAP1，那么與特異癌細胞信號、細胞死亡和DNA修復相關的大多數基因都會受到影響。這是一種多米諾骨牌效應。DAZAP1似乎是一個主要調控因子。”

　　在這些基因生成導致癌細胞生長與分裂的蛋白質之前，DAZAP1調控了基因的剪接。當存在大量的DAZAP1時，癌細胞會停止增殖。“我們在實驗室的6種不同類型的人類癌細胞系中都觀察到了這一現象，”Choudhury說。

　　作為一種主要調控因子，DAZAP1不同于與癌癥相關的其他蛋白，這使得它成為了未來研究一個令人興奮的候選靶標。

　　DAZAP1就像一個指揮官；其他的蛋白則像是士兵。許多的癌癥藥物都是靶向一個基因表達的其中一種士兵蛋白，這些士兵蛋白接到來自其他蛋白的行軍 命令，一路行進引起諸如轉移等問題。一些靶向那樣的士兵蛋白的潛在癌癥藥物有時候會無效，這是因為在某些情況下癌細胞找到了辦法來繞過這些蛋白以及靶向這 些蛋白的藥物。

　　盡管DAZAP1在指揮系統中位高權重。它幫助組織了生成這些士兵蛋白的基因，更像是一個決策者。Choudhury發現DAZAP1仍然可以被操 控。他的實驗表明某些類型的癌細胞能夠“下調” DAZAP1使得癌細胞可以快速地分裂和遷移。目前尚不知道這些細胞是如何下調DAZAP1的。事實上這一蛋白是如何成為癌細胞生物學的一個組成部分的還 未得到很好地理解。這將需要全面地確定這一蛋白的特征，闡明DAZAP1感知營養物或生長因子一類的外部信號的機制。這有可能開啟一些新的研究途經，將幫 助科學家們更好地了解某些癌細胞類型的形成以及應該如何靶向它們。

　　在2000年其他的研究人員發現DAZAP1在男性生育能力中起作用之前，人們并不知道這一蛋白。少數的科學家已研究了這一蛋白在人類生物學中的其他潛在作用。Choudhury在尋找與選擇性剪接相關的蛋白質時無意中發現了DAZAP1。

　　Choudhury利用高通量的測序技術找到了DAZAP1的靶點，解碼了DAZAP1是否會結合到一些基因的外顯子和內含子上。外顯子是DNA鏈 上的遺傳信息片段。內含子則夾在外顯子之間。根據外顯子和內含子的剪接方式不同，一個基因可以生成多種分子。Choudhury希望能夠研究一種蛋白，其 可在細胞核中與外顯子和內含子結合，由此在基因剪接生成氨基酸鏈的過程中發揮重要作用，引起細胞以特異的方式運作，例如失控性地分裂。

　　王澤峰實驗室早前發布的另一篇相關論文表明，DAZAP1可以結合內含子和外顯子，但在當時還不清楚DAZAP1的功能機制。

　　Choudhury和同事們設計了一系列的實驗發現，DAZAP1結合到了細胞核中許多其他蛋白質上，促進了選擇性剪接。通過研究源自DAZAP1 剪接功能的一連串細胞內相互作用，Choudhury和同事們確定了DAZAP1與參與DNA生成、RNA合成以及細胞增殖的許多基因的調控有關聯——所 有這些基因對于癌細胞的增殖和擴散均至關重要。更重要的是，Choudhury和同事們發現DAZAP1直接將基因剪接調控與MAPK信號通路——一條控 制細胞增殖的關鍵信號通路關聯起來。

　　Choudhury說：“為什么這種蛋白會存在于癌細胞中仍然是個謎。但現在我們知道當DAZAP1過表達時，癌細胞的生長會明顯減慢。我們還需要了解更多，進一步的研究有可能會促成一個藥物可及的靶標。”