上海硅酸鹽所實現化療藥物釋放過程的可視化監控

　　臨床化療過程中，無法準確地獲取病灶區實際藥物含量信息是醫生所面臨最棘手的問題之一，而該信息是醫生及時調整治療方案以實現個性化治療的重要依據。近期，中國科學院上海硅酸鹽研究所研究員施劍林、步文博報道了一種基于稀土功能材料的新型多功能影像探針，在活體水平成功實現了上轉換發光(UCL)和磁共振(MRI)雙模式影像實時監控藥物定量釋放，為后續在臨床化療中實時定量監控藥物釋放研究提供了借鑒性研究新思路。該工作已發表于國際學術期刊《德國應用化學》(Angew. Chem. Int. Edit. 2014, 53, 4551-4555)。近日，Nature旗下評論期刊SciBX(Science-Business eXchange)將此項工作列為世界生物技術領域一周中最為重要的研究成果之一進行了專題亮點報道(SciBX 7(17); doi:10.1038/scibx.2014.506)。

　　熒光定量法是監控藥物釋放的常規技術，其原理是載體與裝載藥物形成熒光共振能量轉移體系(FRET)，隨著藥物的釋放，FRET效應減弱，導致體系熒光強度逐漸增強，因此，可根據發光強度的變化推測藥物的實際釋放量。但該傳統技術存在以下缺陷：首先，體系的激發光源一般為紫外或可見光，在活體組織中的穿透深度有限，并存在嚴重的組織自發光干擾信號，導致靈敏度低、潛在的光毒性;其次，該監控技術僅適用于具有特定吸收光波長的藥物，而對其它藥物則無效，具有一定的局限性。

　　為了解決以上問題，該研究小組在前期工作稀土功能材料用于近紅外光控藥物釋放(Angew. Chem. Int. Edit. 2013, 52, 4375-4379)的基礎上，進一步設計和制備了具有上轉換發光顆粒/空腔介孔氧化硅核殼結構(UCNP@hmSiO2)的多功能納米探針，成功實現了上轉換發光和磁共振兩種成像模式同時監控抗癌藥物的定量釋放。稀土上轉換發光材料UCNP因其可用近紅外光激發，且發射光從紫外至近紅外波段可調，備受研究人員關注。該小組將其(供體)和抗癌藥物阿霉素(受體)結合形成發光共振能量轉移體系(LRET)，從而可在近紅外光激發下，通過檢測體系的UCL發光強度變化以推測抗癌藥物的實際釋放量。相比于傳統紫外光和可見光激發，這種近紅外光激發的探針顯著提高了活體組織的穿透深度，同時避免了組織的自發光干擾信號，提高了探針的靈敏度。

　　然而，單一的發光監控模式雖然靈敏度高，但其組織空間分辨率較低，不適合在活體中復雜腫瘤環境下實現藥物的精確定位與監控。MRI影像模式的組織空間分辨率較高，且不受穿透深度的限制，可以彌補單一發光成像模式的缺點。因此，他們在單一發光成像模式的基礎上，借助于精巧的探針結構設計，使探針同時具有UCL和MRI兩種成像模式，其中MRI影像信號強度與探針擔載抗癌藥物量精確關聯，只需檢測MRI信號強度即可準確計算出抗癌藥物的實際釋放量。值得提出的是，這種MRI監控模式具有普適性，不受藥物種類的限制。

　　UCL和MRI兩種監控模式因其各自成像優勢，分別適合細胞水平和活體水平的藥物控釋的實時定量監控。總之，MRI/UCL雙模式成像同時監控抗癌藥物的釋放，將顯著提高監控效果。該研究為進一步發展能用于醫學臨床腫瘤化療中實時監控藥物釋放的納米探針提供了新的思路和方法。

　　上述研究成果得到了國家自然科學基金、上海市啟明星跟蹤計劃、上海市“科技創新行動計劃”納米科技專項和上海市人才發展資金的支持。

(a)UCL/MRI雙模式成像同時監控藥物釋放原理;斑馬魚(b)及SD大鼠(c)水平的藥物釋放實時監控效果。