胚胎干細胞的研究前景：懸而未決

　　在4月一個陽光燦爛的日子，成千上萬的棒球迷組成浩浩蕩蕩的隊伍，從Jonathan Thomas的辦公室窗前蜂擁而過，朝著美國電話電報球場（AT&T Park）進發，去觀看令人激動非凡的2014賽季舊金山巨人隊的第一場主場比賽。Thomas在站立式辦公桌前背對著窗戶工作，但此起彼伏的歡呼喝彩聲不絕于耳。

　　Thomas是加州再生醫學研究所（California Institute for Regenerative Medicine，CIRM）的董事會主席，這個擁有30億美元資助基金的機構受到全世界科學家的追捧，為干細胞研究領域基金資助樹立了標桿。但是，當 2017年所有的資金用完之時，決定CIRM何去何從的并非科學家們，而是眼下那些經過Thomas窗前，身著橙底黑字的舊金山巨人隊隊服的人們。 Thomas心里很清楚，要想再次獲得他們的支持，需要CIRM拿出證據，證明他們的集體投資是值得的。“我們必須盡快將研究項目推向患者，”他說。

　　加州選民在2004年用選票幫助CIRM走上歷史舞臺，使之成為全世界最大的干細胞研究資助者。由納稅人所付出的30億美元及其利息是一筆巨大的金額，這些錢幫助加州吸引了130名科學家的到來，并創造了數千個工作崗位。CIRM資助的研究共發表了1,700多篇論文，此外，還有五個早期臨床研究也在進行之中。

　　盡管碩果累累，但CIRM的發展道路并不平坦。它需要不斷對結構進行重組，并拿出新的實施方案，以應對各類問題，例如效率低下以及潛在的利益沖突等。此外，CIRM還需要根據干細胞科學領域所發生的巨變來調整自己的計劃。

　　如今，十年過去了，這個著名的干細胞資助機構到了要為自己的未來命運一戰的時候。它迎來了新上任的總裁Randal Mills，他是一位企業家，取代了生物學家出身的前任Alan Trounson。該機構的支持者們開始著手制定計劃，以便再次贏得選民的支持，這一次他們希望在2016年獲得50億美元的資助。因此，需要CIRM在短時間內盡快拿出研究結果，讓公眾相信他們的研究是可以造福社會的。

　　無論CIRM是否成功，它無疑都為研究基金資助的方式提供了一個全新的視角。當傳統基金不給與支持時，CIRM將是一個示范性的模式，幫助科學家將技術最終應用于臨床。

　　有關CIRM的唏噓感嘆可以追溯到來自加州帕洛阿爾托Palo Alto的房地產開發商Robert Klein。他曾在2004年至2011年擔任CIRM董事會主席。盡管現在Klein已經從CIRM退休，但在他的辦公室里仍然擺放著和CIRM有關的紀念品：一把在CIRM資助的干細胞研究中心破土動工時使用的鐵鍬，還有他和加州前任州長Arnold Schwarzenegger在剪彩儀式上的合影。

　　2004年，由Klein首先提出通過公投的方式獲得選民對干細胞研究的支持，當時的提案是Proposition 71。當他的想法成功時，CIRM聚滿了興高采烈的干細胞領域的科學家們。當時，這些科學家們仍然還生活在2001年時任總統George W. Bush所頒布的政令的陰影中，George W. Bush對胚胎干細胞研究的政府資助采取了相當嚴格的限制。加州的選民幫助這些研究者們移除了道路上的障礙，并最終發現在加州乃至整個美國，還是有很多人支持此項研究的。

　　“在CIRM出現以前，人們的討論總是圍繞著對胚胎干細胞研究的哪些方面進行限制，”來自達拉斯的德州西南大學的一名干細胞及腫瘤生物學家Sean Morrison這樣總結道。“當CIRM獲得選民支持后，人們的關注點開始變成了美國的其它州如何跟上加州的步伐。”的確，已經有另外五個州開始建立干細胞研究機構。

　　未雨綢繆

　　一個午后，Klein正在便簽紙上涂涂寫寫，他正在為創建“CIRM 2”做準備。他在紙上寫下“科學家”三個字，接著在這三個字周圍畫了一個方框。他說，科學在今天正受到前所未有的攻擊。2009年，Barack Obama似乎對胚胎干細胞研究的政府資助政策有所松動，但是將要參加2016年競選的候選人當中，有一些是贊成回到布什時代對該領域所實施的政策的，甚至有一些希望能全面禁止對該領域的資助。Klein指出，有26個州的州議會是反對該項研究的。

　　此外，美國國立衛生研究院（NIH）已經遭受一擊，并且在4月關閉了其再生醫學中心。這些都讓Klein希望能夠在投票之前做好一切準備。“我們必須保護科學家獲取各種類型細胞的權力，”他說。 “通過這種保護，我們才能確保在倫理允許的范疇內追尋科學的腳步，而不受到宗教意識形態的影響。”

　　他強調“各種”細胞，折射了在過去十年里，干細胞領域的蓬勃發展，出現了許多改變，這些都是Klein在最初提出CIRM的設想時，所沒有預見到的。最大的突破性進展來自加州之外的地方。例如，一個日本研究小組，發現了構建誘導多潛能干細胞（iPS）的方法（K. Takahashi & S. Yamanaka Cell 126, 663–676； 2006），該方法不需要采用胚胎干細胞，就能為患者“量身定做”所需要的細胞類型。還有一個來自俄勒岡的研究團隊，致力于通過細胞核移植克隆人胚胎干細胞株（M. Tachibana et al. Cell 153, 1228–1238； 2013）。

　　此外，有一些地區和國家在治療方法的研究進展上也超越了加州。例如，日本采用誘導多潛能干細胞治療由于年齡增長而出現的黃斑變性，這是一種會導致失明的退行性改變（Nature 494,413； 2013）。在這一領域，日本已經領先于世界其它國家。

　　然而，加州的研究者們也并未停下腳步。他們使用iPS細胞及胚胎干細胞誘導產生了多種類型的細胞，例如神經細胞、心臟細胞、眼睛細胞以及皮膚細胞，研究成果的豐富程度超出了想象，尤其是這些成果都出自僅僅一個州的研究力量。目前，科學家們希望能夠將這些細胞應用于人體。他們開發了對付腫瘤干細胞的藥物，腫瘤干細胞被認為是癌癥不能被根治的罪魁禍首。此外，加州的研究者們還帶領著全世界唯一兩個將基因剪輯與細胞治療結合在一起的HIV治療試驗。研究者們之所以可以取得如此成就，與他們超豪華陣容的基礎設施是分不開的：12個全新或翻新配套設施，順暢的基金資助流程，吸引著眾多年輕科學家的目光。

　　“幾乎每個國家的科學家都會無比羨慕加州科學家所擁有的這一切，”來自荷蘭萊頓大學醫學中心（Leiden University Medical Center）的Christine Mummery說。許多一流科學家涌向加州，其中不乏像曾就職于威斯康星大學麥迪遜分校（University of Wisconsin–Madison）的Clive Svendsen這樣的“大牛”。但是，也要看到，“他們還沒有應用自己的研究成果治好某一個患者，這常常是備受批評的關鍵。”

　　此類批評的聲音常常出現在耳邊。1月22日，Thomas和CIRM的研發部門高級副總裁Ellen Feigal就一起遭遇了一場令人尷尬的正面批判。當時，他們與公民財務問責和監督委員會（Citizens Financial Accountability and Oversight Committee）一起在洛杉磯開會。委員會成員之一Jim Lott是一位衛生行業的行政人員，同時也是一位13歲女孩兒的父親。他的女兒由于脊髓受傷而癱瘓，只能依靠輪椅行動。當他聽完Thomas和Ellen 的介紹后，發現他們所有的幻燈片都充斥著干巴巴的數字和抽象的語言，在他看來，他們不過是在吹噓自己的研究成果。沒有一張幻燈片能明確告訴他CIRM所進行的研究能夠讓他的女兒重新站起來。此前，他已經就此提過問題，但始終沒有得到答案。“我不得不告訴你，老兄，如果再一次讓我投票，我恐怕很難把票投給支持你們的一方。”Lott這樣對Thomas說。

　　Lott說，他明白CIRM所做的一切都是有價值的科學研究，但是CIRM沒有很好地去向公眾解釋，科學將如何實現曾在Proposition 71許諾過的醫學治療遠景，如何真正給患者帶去福音。

　　“研究者一廂情愿地認為人們應該明白這是一項有意義的事業，公眾應該看到繼續CIRM具有多么重大的意義，但是，事實卻并非如此。”

　　不僅僅是做父母的在提出這樣的疑問。一項由醫學研究所專家小組出具的報告顯示，人們認為CIRM野心勃勃的目標“太不切實際”。就在2011年，加州一家叫做Geron of Menlo Park的公司叫停了由CIRM資助的試驗，那是決定將胚胎干細胞應用于癌癥治療后第一個主要試驗。

　　Klein 說，花費3,400萬美元所推動的Proposition 71提案從未許諾過在十年內就會將研究成果用于臨床治療。但是，該提案的支持者卻頻頻將目光集中于“治療”二字。例如，在加州的官方選民資訊指南中，就提到“Proposition 71關乎疾病治療，關乎救助生命。”CIRM目前正全力以赴獲得證據，去說服Lott和像Lott一樣的人。

　　CIRM 的雄心壯志很大程度上表現在一個高達4.5億美金的獎金，該獎金為疾病研究小組而設置，作為基金資助相應的研究人員。這與早期生物技術公司的策略十分相似，鼓勵大批科學家將科學發現轉化成臨床試驗。為了給帶領團隊的科學家以專業知識和其它相關指導，CIRM建立了由企業及政策法規專家組成的小組，每年至少與疾病研究小組會面一次，給予他們所需的幫助。

　　CIRM也努力進行了一系列的調整，以便將力量更加集中于其科學研究向臨床的轉化。今年五月，CIRM為位于門羅帕克（Menlo Park）的 Asterias Biotherapeutics提供了1,400萬美金的資助，幫助其對Geron公司放棄的產品繼續進行研究。為了增加勝算的幾率，CIRM調整了其投資組合，從而釋放出更多資金優先發展最有可能成功的項目。例如，2013年，它削減了基礎研究的基金，撥出2億美元用于加快現有疾病研究小組的研究進展。

　　杰出的“紅娘”

　　從 CIRM各類項目中獲益的科學家們紛紛表示這一獨特的運作方式十分新穎。2008年，CIRM促使兩個研究團隊攜手合作——一個團隊來自加州大學舊金山分校，由免疫學家Jeffrey Bluestone帶領，另一個團隊來自位于圣地亞哥的ViaCyte公司。兩個研究小組共同合作，致力于將來源于胚胎干細胞的胰島素分泌細胞移植到糖尿病患者體內。Bluestone擔心接受移植的患者的免疫系統可能會損壞這些外來的胰島素分泌細胞，或者對其產生過度反應。動物實驗數據表明，將細胞包裹在某種“容器”中可以避免有害的免疫反應。因此，ViaCyte公司開發了一種與醫用植入設備材料相似的多孔膜，用它來包裹移植到患者體內的胰島素分泌細胞。目前，該公司正與美國食品與藥品管理局合作，著手設計相關的臨床試驗。

　　Bluestone表示，如果沒有這樣的合作機制，ViaCyte不可能達到今天的位置。美國國立衛生研究院通常不會讓基金申請者通過這樣的方式整合資源，進行合作，尤其是雙方還是分別來自學術界和企業兩個領域。

　　Irving Weissman是斯坦福大學干細胞生物及再生醫學研究所的主任，獲得了來自CIRM 1,900萬美金的資助，用于與英國的同事們合作，研究針對白血病的抗體療法。該研究小組已經獲得了一種有效抗體，并完成了動物實驗，去年12月，又從 CIRM獲得了另外的1,300萬美金用于該抗體的人體安全試驗。

　　Weissman說，CIRM的基金資助方式，真正做到了讓科學本身，而非對底線的關注，去作為驅動研究的原動力。例如，他們可以通過兩種不同的方式去進行研究，從而增加了成功的概率，這在其它地方是聞所未聞的。“在所有生物技術公司里，都是錢說了算——而非科學家。”

　　但是，也有人指出，CIRM似乎讓科學家以及那些自身工作可以從CIRM獲益的人掌握了過多的權力。例如，醫學研究所的報告中就指出，CIRM的董事會席位分布在大學領導層，患者擁護者，以及生物技術公司的工作人員，保證了這些席位將永久地被那些利益沖突無可避免的人所占據。”CIRM對此作出回應，修改了相關條款，使董事會成員所在的機構需要申請獲得CIRM的資金時，不可參與投票。

　　這一決定在今年3月開始執行，但有關CIRM由29個成員組成的監管委員會在利益沖突方面所產生的抱怨，卻由來已久。這個委員會負責審批基金發放及獎金的頒發，但其三分之一的成員本身就來自那些需要獲得CIRM 資助的研究機構（Nature 453,18–21； 2008）。這一問題也同樣困擾著其它項目及機構。美國唯一一個可與CIRM規模媲美的同級別研究基金資助機構，擁有30億美金資金的德州癌癥預防研究所（Cancer Prevention and Research Institute of Texas，CPRIT）也因為同樣的利益沖突問題，被人們批評。甚至有人斷言，CPRIT不經恰當的同業審查，就把資金撥給他們請來的科學家（Nature 486,169–171； 2012）。

　　觀察家認為，這是科學基金申請中常見的問題，“CIRM和CPRIT都面臨著一個現實，就是有可能需要在做決策時，出現對利益團體的偏袒，” Aaron Levine說，他是醫學研究所專家小組的一員，也是佐治亞理工學院（Georgia Tech）的政治學者。“但是，不管怎樣，我們都得承認，CIRM在公平地給予研究機構資金資助方面已經做得很好了。”

　　那些從CIRM獲得資助的科學家堅信，CIRM應該繼續留存，但也有些對即使失去CIRM的資助的相關研究報樂觀態度。“再過十幾年，我們應該就可以確定CIRM的投入是否值得，” Svendsen說。“但是，即使CIRM不再發放資助，我們前期所做的有關干細胞的研究中獲得的數據結果，已經足夠幫助我們繼續從NIH、富人捐贈及企業等途徑獲得研究資金了。”

　　Thomas正在嘗試從上述這些資源獲得10億到20億美金的資助，以便在CIRM被關閉，資金用完的情況下，來幫助那些科學家完成正在進行的臨床試驗。如果Klein愿意幫忙，那么就不再有什么問題了。目前科學界正上演愈演愈烈的沒有硝煙的戰爭，他把CIRM 2看作是終結這場戰爭的方法。“如果我們現在不表明立場，那么再過十年，我們可能面對的就是州政府及聯邦政府擺出的神權政治嘴臉，在接下去的50到100 年里對科學研究采取各種限制。”

　　與2004年有所不同，這次針對選民的拉票更多地傾向于喚起加州人民的自豪感與價值觀。但是，顯而易見的是，如果這些宣傳中，我們能真的看到那些從CIRM獲得幫助的患者的笑臉，無疑會更能喚起公眾的共鳴。前好萊塢高管Sherry Lansing也是董事會的一員，她在12月召開的會議上提出：“我們需要一個本壘打！”

　　這個觀點和那些經過Thomas辦公室，走向體育場的巨人隊球迷不謀而合。他們會為每一次常規擊球或漂亮的防御打法歡呼，但是唯一能讓他們激動到尖叫跺腳的，是將球猛擊到球場之外。