陳竺專訪：在分子水平闡明中藥復方作用機制是完全可能的

2008年3月14日，《美國科學院院刊》在線發表了題為《剖析對急性早幼粒細胞性白血病有良好療效的中藥復方黃黛片的分子機制》的研究論文，該論文在3月25日最新一期的《美國科學院院刊》（PNAS）上正式發表。來自上海交通大學瑞金醫院、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院等的研究人員，在國際上第一次用生物化學的方法，從分子水平闡明了中藥復方黃黛片治療白血病的多成分多靶點作用機理，說明中藥方劑“君、臣、佐、使”的配伍原則不僅是科學的，而且更具有強大的生命力。論文通訊作者、中國科學院院士、衛生部部長陳竺近日接受了《科學時報》記者的專訪。

陳竺在第318次香山科學會議上介紹中藥復方研究進展。（巨峰/攝）

 
《科學時報》：為什么要在分子水平上開展對中藥復方的研究？
 
陳竺：從多年醫學研究的經歷中，我能夠真切地感受到中醫藥是中華民族的瑰寶，它構成了我國醫學體系的一個特色和優勢，也是醫療衛生事業的重要組成部分。但是作為一門學科，中醫在繼承和發展的同時也遇到了一些我們至今仍無法理解的現象。
 
“君、臣、佐、使”是中醫進行方藥配伍時遵循的一個重要原則，組成復方的藥物可按其所起的作用分為君藥、臣藥、佐藥、使藥，稱之為“君”、“臣”、“佐”、“使”。中醫認為，“君”是復方中針對主病或主證起主要治療作用的藥物；“臣”指輔助君藥治療主病或主證，或主要治療兼病兼證的藥物；“佐”指協助君臣藥加強治療作用、抑制君臣藥的毒性和烈性，或直接治療次要的兼證，或起反佐作用的藥物；“使”指引導諸藥直達病變部位或調和諸藥作用的藥物。“君藥”是復方中不可或缺的，而“臣”、“佐”、“使”三藥則可酌情配置或刪除。
 
急性早幼粒細胞性白血病（APL）被認為是最兇險的一種白血病，在中國、法國等國的血液學和癌癥專家的共同努力下，終于闡釋了砒霜治療APL的分子機理，并將其與維甲酸結合用于臨床治療。與此同時，我國著名中醫專家黃世林教授在20世紀80年代，設計出了一個治療APL的中藥方劑，即由雄黃、青黛、丹參和太子參組成的中藥“復方黃黛片”。報道顯示，這個復方對APL病人的完全緩解率是96.7%到98％，5年無病生存率達到86.88%，療效極佳。
 
目前，有記載的中藥復方大約有10萬個，盡管中藥復方具有自己獨特的理論，而且經過數千年的實踐，證明其是有效和可靠的。但是，絕大多數復方的有效成分尚不明了，作用機理也不清楚。深奧的方藥配伍原則難以被西醫所接受，在很大程度上限制了中藥復方的推廣應用。
 
長期的中醫臨床實踐表明，中藥復方的作用主要體現在兩個方面，即增效和減毒。開展復方作用機理研究的重要意義在于，盡管中藥方劑的產生遠早于分子生物學的問世，但在分子水平證明方劑配伍原則的合理性，將為進一步優化方劑的組合提供依據，有助于發現新的現象，產生新的知識，獲得源頭創新。利用現代先進的研究手段來探究中醫理論和方藥應用原則，用現代分子生物學的語言來闡明中藥復方的作用機理和配伍原理，向國際社會展示中藥復方科學合理性的內涵，是促進中醫藥創新發展并實現現代化、國際化的迫切需要。
 
《科學時報》：復方黃黛片是如何在分子水平上體現“君臣佐使”的？
 
陳竺：中醫對APL的治療原則是：扶正祛邪，補氣養血，滋陰助陽，解毒化瘀清熱。現存的中醫古籍中記載著一些不同的中藥治療白血病的復方，如“青黃散”、“抗白丹”、“梅花點舌丹”等，在這些復方中起主要作用的成分就是雄黃，還有青黛等。在《本經》、《唐本草》中都有對雄黃的如下記載：“乃治瘡殺毒要藥也。”當黃世林教授完全根據中醫理論，把辨證和辨病結合在一起設計出復方黃黛片時，國際上有關白血病的分子生物學研究才剛剛起步，當然那時也沒有人能從分子水平來解釋為什么復方黃黛片對白血病會有如此好的療效。后來我們知道了在復方黃黛片這個復方中，雄黃的主要成分是四硫化四砷（A），青黛的有效成分是靛玉紅（I），丹參的有效成分則是丹參酮IIA（T）。
 
我們的研究從分子生物學和生物化學的角度，詳盡闡明了復方黃黛片治療APL的分子機理。結果顯示，四硫化四砷是本方的“君藥”，它直接作用于癌蛋白，通過誘導其降解，從根本上逆轉癌細胞的瘋長，使其分化成熟。丹參酮和靛玉紅作為本方的輔助藥物，主要是通過促進癌蛋白的泛素化并加快其降解，進一步促進白血病細胞的分化成熟，抑制癌細胞的細胞周期及分裂增殖來發揮作用。動物試驗結果還表明，使用了青黛以后雄黃的毒副作用大幅度降低。這些體現了典型的“臣藥”和“佐藥”的功效；并且丹參酮和靛玉紅通過增加運送四硫化四砷的通道蛋白的數量，顯著增加了進入白血病細胞的四硫化四砷濃度，從而提高了療效，兩者都起到了“使藥”的作用。復方黃黛片通過各組分的聯合應用，產生了大于三個組分加和的協同效應。
 
我們從分子生物學和生物化學的角度解析和闡明一個完全依據中醫理論研發出來的中藥復方，在細胞和分子水平明確的作用靶點和分子機制，特別是每種藥物在分子水平作用與中醫對每味藥物在復方中的地位和作用的認識是如此一致，這一研究受到了國際主流科學界的積極評價。如Nature雜志在Nature China發表了題為《中醫藥：古老復方的現代新解》的述評，認為這一研究顯示了“古老藥方的主要成分是如何‘和諧行動’治療疾病的，對于中國傳統醫學與現代醫學的溝通具有重要意義”；Nature主辦的《SciBX: 科學與商業信息交換》也對這一研究成果進行了推介；Science雜志在對我的專訪中也對這一研究進行了報道。
 
《科學時報》：通過對復方黃黛片分子作用機制的解析，我們可以得到哪些有益的啟示？
 
陳竺：對中藥復方黃黛片分子機制的研究是第一次用生物化學方法，在分子水平闡明中藥復方多成分、多靶點的作用機制，說明中藥復方配伍原則是合理的，在分子水平闡明中藥復方作用機制是完全有可能的。
 
長期以來，很多人都覺得拆解中藥復方十分困難，因為將復方拆分后很可能就看不到原有的效果了，哪怕再把它重新組合起來，也可能很難看到拆分前的效果。應該承認，中藥復方的確是很復雜的，因此在進行中藥復方作用分子機制研究時，首先要選擇療效明確、有效成分的結構和活性基本清楚的中藥復方。復方黃黛片完全符合這一要求，因為我們已經知道在復方黃黛片中雄黃、青黛和丹參的有效成分都是什么。現在利用藥物化學分析手段來拆分、組合和識別中藥復方中的主成分、有效成分等已經不再是很困難的事了。
 
第二，要有合適的動物和細胞模型，這些模型一定要與所研究的疾病相一致，基本上能真實地模擬人類的疾病。十分幸運的是經過過去十幾年的工作，我們成功建立了一個得到國際學術界認可的非常理想的早幼粒細胞白血病的動物模型；通過與法國科學家的合作，我們也建立了理想的早幼粒細胞白血病的多個細胞模型。十幾年來，我們一直在進行白血病的分子生物學機制研究，基本上搞清楚了有關白血病發病的分子機制和相應的調控網絡，這些都為我們成功解析復方黃黛片的分子機制奠定了基礎。我們發現，不論是在動物模型整體水平，還是在細胞水平，抑或是在分子水平，在這三個層次把復方拆開來后看到的主效藥都是四硫化四砷，第二是丹參酮，第三是青黛里面的靛玉紅，這樣就分出來了君、臣、佐。
 
第三，現代分子生物學研究方法和實驗手段是中醫、西醫共同的平臺，是大家共同的工具。在有關復方黃黛片的研究中，我們使用了多種最先進的現代分子生物學技術和手段來研究經典的中醫藥。我們在研究中使用了一種叫做RNA干擾的技術，通過這一技術抑制了細胞膜上轉運四硫化四砷的水甘油通道蛋白9的基因表達，造成這種通道蛋白的數量減少，結果白血病細胞內四硫化四砷的濃度顯著減少了，從而影響到治療效果。反過來在使用了丹參酮和靛玉紅以后，通道蛋白的數量增加，白血病細胞內的四硫化四砷濃度明顯增加，這也正好符合“使藥”的作用特點。在測定四硫化四砷的細胞內濃度時，我們使用了一種叫做原子吸收光譜的技術。中醫、西醫共同借助現代分子生物學研究平臺來進行醫學研究，怎么會沒有共同的語言呢？
 
第四，一定要通過多中心的臨床研究來證明中藥復方的臨床療效。中醫藥研究現在最缺乏的就是規范和有嚴格對照的多中心研究，很多報道都是個例個案或小樣本單中心的研究。復方黃黛片的療效之所以得到認可，是因為有包括中國醫學科學院天津血液病醫院、上海交通大學附屬瑞金醫院、山東省立醫院、南京醫科大學附一院等，采用國內外公認的標準對復方黃黛片進行了多中心臨床研究，證實了復方黃黛片的療效。這樣的多中心研究避免了偏差，保證結果更具有說服力。
 
《科學時報》：中醫和西醫之間是否存在相似之處？
 
陳竺：中醫和西醫是兩套各不相同的醫學體系。我們東方文化中占主流的認知方法一直是經驗和直覺，人們一開始就想從整體上來認識和處理包括疾病和生命等在內的復雜事物和問題，而不是先把它們分割成一個個單元來認識。而西方主要是沿著另一條路，即“實證＋推理”發展其認知方法，搞清這兩種認知方法的關系，可以幫助我們更好地認識中醫。顯而易見，文化背景和認知方法的巨大差別，會導致中醫、西醫的醫生在看病時各說各的話、大相徑庭。譬如一個患胃病的病人在西醫面前會得到較為準確的診斷，是功能性的還是器質性的，通過胃鏡和生化檢查更可以精確到病變在什么部位、程度如何、致病源是什么（如幽門螺旋桿菌等）；而中醫看的是該病人處于什么樣的證型，是飲食問題還是七情不調，是操勞過度還是季節變換所致，在這種證型下該病人還伴有什么樣的問題需要一并調理，從而最終恢復他的整體平衡。
 
西醫看到的是清晰的局部，中醫首先看的是“人”，一個缺乏明確物質基礎而相對“模糊”的整體，然后通過疾病相關臨床表型、特征再尋根溯源，逐層推斷其病因病機。但是中醫在很長的一段時間似乎一直停留在經驗和哲學思辨的層面，沒能“自上而下”地走下去，這也導致了長期以來中醫理論無法用現代語言予以描述，中醫與西醫無法互通互融的局面。
 
事實上，歷史上的中國醫學是非常包容和善于利用新知識和新成果的，比如隨著絲綢之路的開通，波斯醫學對中國傳統醫學產生了重大影響。中醫的基本概念與現代生命科學有很多相似之處：中醫強調整體觀與“陰陽平衡”，這與現代系統生物學有異曲同工之妙；中醫強調“天人合一”，這與現代西方科學講的健康環境因素十分相似；中醫強調“辨證施治”，類似于西方醫學通過藥物遺傳學為每一個病人找到最適合的藥物。中醫復方的理論，實際上就是現在的西方治療學越來越強調的各種療法的綜合使用，如腫瘤的聯合治療和我們所熟悉的艾滋病雞尾酒療法等。
 
《科學時報》：如何才能用現代語言來描述和詮釋中醫理論？
 
陳竺：我常常想，醫學用于治病救人，就是解決人身上所發生的問題，那么醫學的研究就應該首先從人開始，也就是說應該采用從整體到局部的研究策略。先有一個整體，盡管開始時比較模糊，但我們可以在明確人體的系統運行功能和狀態的基礎上，逐步向局部直至最小單元進行科學的還原分析，最終使之自上而下地逐層清晰化。
 
沿著這個思維往下想，傳統中藥大都采用含有幾十種甚至幾百種化合物的多味藥材組成的方劑進行治療，這樣的復雜藥物體系給現代藥理評價帶來極大挑戰，也是中醫藥被認為“說不清、道不明”的一個主要原因。如果我們將多組分的復方視作一個整體或一個單一組分的治療藥物，先研究其在人體內的整體生物學效應，明確療效后再去看局部，或許就簡單得多或者更有方向了。
 
生命是一個復雜的、整體化和網絡化的系統。從系統觀、信息結構、復雜性的角度，探索生命現象與疾病本質已成為國際生命科學領域的前沿和熱點。近年來，人體系統生物醫學以及復雜性科學的蓬勃發展，為研究現代醫學模式和中醫學提供了可能的新思路和新方法。系統生物學通過在整體水平測定基因與環境相互作用的結果，來準確評估人體的健康。它是非破壞性測量，可直接用于人體反映全身的健康狀況；它是以核酸、蛋白和代謝物等生物分子為測定對象，具有高通量、低成本，可實現大樣本人群動態監測等優勢。
 
現代生物學研究方法日新月異，我們已經有可能從整體上來觀察藥物，包括中藥復方的整體療效。如基因表達譜，雖然基因組DNA序列本身不會因為用藥而發生改變，但藥物會影響基因的表達水平。蛋白質組特別是分泌蛋白質組研究正在受到關注，很多組織都會分泌多種不同的蛋白，這些蛋白質都可在組織或血液、體液里檢測到。現在新的蛋白質分析技術精度大為提高，并有望實現從不同體液里面找到來自不同組織的蛋白質，從而幫助醫生在早期對疾病作出診斷。此外代謝組學研究，功能核磁成像技術等都將成為復方研究的重要手段。
 
系統生物學的思路與中醫整體觀相一致，為中醫藥研究提供了一個可借鑒的方法。從整體論出發，以復雜系統的研究方法等為手段，探索解決中醫藥學發展中的復雜問題；同時從中醫藥學研究的實踐以及疾病的復雜現象和復雜性特點出發，提出復雜系統研究的創新思維和研究方法，這對于推進中醫藥學理論研究與醫學科學的發展，具有深遠意義。
 
很多中藥方劑的療效已經被臨床實踐所證實，但這些復方的分子機制還不清楚，現在的關鍵是我們能不能用現代科學把它證明出來。從對復方黃黛片的研究中我體會到，中藥復方并非不可拆分。中醫藥學雖博大精深，但要反對不可知論，中醫藥的奧秘需要我們進一步去深入探究，更需要一批最優秀的生命科學家的加入。在現代醫學高度發達的今天，用現代生物學的手段，用中醫這種原始質樸、講究整體、注重變化的治未病和辨證施治的理念來研究亞健康以及慢性復雜性疾病，實現東西方兩種認知力量的匯聚，是現代醫學向更高境界提升和發展的一種必然性趨勢。這種匯聚將使中西醫的內涵不斷豐富和進步，我們應逐步突破中西醫學之間的壁壘，建立融中西醫學思想于一體的21世紀的新醫學，這種醫學兼取兩長，既高于現在的中醫，也高于現在的西醫，值得我們為之努力和奮斗！
 
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陳竺，男，漢族，江蘇鎮江人。1953年8月生于上海，1970年參加工作，無黨派，全國十屆政協委員。1981年獲上海第二醫學院碩士學位，1989年獲法國巴黎第七大學博士學位，1990年任上海第二醫科大學（上海交通大學醫學院）附屬瑞金醫院教授，1995年當選中國科學院院士，1998年任國家人類基因組南方研究中心主任。是國家“973”計劃首席科學家，在血液學、分子生物學等領域有較高造詣，取得了突破性成果，曾獲得法國抗癌聯盟盧瓦茲獎、國家科技進步獎二等獎等多個獎項，是第三世界科學院院士、歐洲科學院外籍院士、美國科學院外籍院士、法國科學院院士。2000年10月任中國科學院副院長，2007年6月任衛生部部長。

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