中英合作聚焦：優良實驗室規范保證生物實驗數據質量

優良實驗室規范（GLP）是國際公認的藥品安全評價標準之一，我國GLP標準雖發展迅速，但與世界一流水平還存在一定的差距。來自中國國家藥物安全評價檢測中心的6名技術人員日前完成了在英國為期兩周的學習培訓，這一中英科技合作項目將有助于提升我國藥物非臨床安全性評價管理水平。國家藥物安全評價監測中心主任李波研究員和國家藥物安全評價監測中心副主任、質量保證室主任王秀文研究員接受了記者的采訪。

今年3月，來自中國國家藥物安全評價檢測中心的6名技術人員前往英國進行了為期兩周的學習培訓。圖片提供：耿興超

《科學時報》：實施GLP的目的是什么？都要遵循哪些基本原則？

李波、王秀文：GLP對于確保藥品安全至關重要。進行藥物實驗首先要進行非臨床的動物實驗，取得實驗數據后才能進行臨床人體實驗。

GLP發源于美國，當時美國藥品管理機構發現來自部分實驗室的藥物安全評價實驗數據存在不可靠、不完整，甚至不真實的現象，為了確保實驗數據的可靠性和完整性，提高生物實驗數據的質量和可信度，美國率先提出了GLP概念。

從科學的角度上講，GLP應遵循3項基本原則。一是避免偶然發生的變動因素，生物本身的質量或環境因素所致的自然感染，以及實驗操作誤差、藥品的調制、實驗記錄差錯等所引起的實驗數據的變動稱之為偶然發生的變動。現在化學實驗可以做到千分之幾的誤差，但生物實驗就不一樣了，有時甚至上午、下午所作的實驗結果也會不一樣。由于動物質量不同，飼養條件、溫度、濕度等不同，生物實驗中存在20%～30%的誤差都是允許的。

動物自發感染等偶然發生的變動是沒有規律性和無法重現的，也很難追蹤其變動原因，由此成為影響生物實驗質量的重要因素。出現了誤差怎么辦？通過GLP實驗就可以區分誤差是人為造成的、還是實驗樣品所導致的，GLP實驗最大可能地排除了偶發的變動因素，得到有質量保證的生物實驗數據是GLP的重要基本原則之一。

第二個原則是保證原始數據的質量。我們知道，評估某一商品的質量是憑它的外觀、造型、功能及耐受性等。但生物實驗報告則不同，其實體是原始數據，結論是依靠大量的實驗數據來支撐的，只有在保證原始數據可靠的基礎上，才能保證生物實驗報告的質量。

第三個原則是提高國際間實驗數據的相互利用率。經過近20年的發展，GLP已成為國際間新藥安全性實驗研究共同遵循的法規。凡是在國際公認的GLP實驗室實施的安全性實驗，加上采用ICH國際協調一致的指導原則，其數據具有通用性，這樣節省了人力、物力及新藥開發時間，也降低了新藥價格。

《科學時報》：GLP主要包括哪幾個方面的實驗研究？

李波、王秀文：主要有一般毒性實驗研究、遺傳毒性實驗研究、病理實驗研究、生殖和發育毒性實驗研究、安全性藥理實驗研究等。

一般毒性實驗研究主要在大鼠、小鼠、犬和猴等動物體內進行，目的是檢測新藥的毒性作用靶器官，毒性作用與劑量、時間的關系以及毒性機制等。遺傳毒性實驗研究包括基因突變實驗，染色體畸變實驗和DNA鏈斷裂、DNA修復或重組實驗等多項遺傳毒性實驗。病理實驗研究是以毒理病理學為指導，采用常規和先進的技術對藥物進行體內外實驗研究，探討新藥可能引起的組織形態及功能變化特點，了解其作用性質、部位和程度，病因及發病機理，以進一步評估藥物用于臨床的安全性，為研究開發新藥提供依據。

生殖和發育毒性實驗研究的目的是揭示藥物對哺乳動物生殖功能可能造成的影響，實驗結果將有助于進一步推斷新藥對人體的潛在毒性危險和生殖功能的影響。安全性藥理實驗研究是檢測生理功能指標的潛在毒性，目的在于揭示新藥任何可能的對主要生理系統功能的影響，并解釋特定器官毒性的發生機理等方面的問題。

GLP標準有著嚴格的管理體系。在設施、設備配備等硬件方面，對動物飼養管理設施、動物用品供給設施、實驗條件控制、數據收集等都有著明確的要求；在軟件方面，對實驗的實施和組織及人員職責也都有著明確的規定，責任到人。GLP要求，必須對實驗實施的全過程進行詳細記錄，保證任意一個實驗過程及實驗操作的細節都有據可查；同時，GLP標準還建立有質量保證部門（QAU），它是常設的對本機構進行客觀監督檢查的獨立的部門，是GLP為保證實驗數據質量所采取的重要措施之一，是保證實驗數據質量的核心。其職能是科學、客觀地對實驗設施、GLP的軟硬件運轉狀態、實驗操作、原始數據及總結報告書等是否符合GLP標準等進行監督檢查，以確保實驗原始數據的可信性、完整性。

《科學時報》：請簡要介紹一下國內外GLP的發展概況，此次中英合作培訓希望取得怎樣的收獲？

李波、王秀文：藥物非臨床安全研究是直接保證公眾用藥安全的關鍵技術。美國于1979年6月開始實施GLP，此后日本、英國、德國等國家也開始相繼實施，采用國際公認的GLP標準體系管理藥物安全性研究，目前已經成為新藥注冊國際互認的前提。

我國GLP的發展情況是，1994年1月1日科技部頒布GLP標準；1999年11月1日國家食品藥品監督管理局（SFDA）頒布《藥物非臨床研究質量管理規范（試行）》；2002年5月~2003年3月，SFDA開始試點試認證檢查；2003年9月1日，SFDA頒布《藥物非臨床研究質量管理規范（實行）》；2003年9月1日，SFDA頒布《藥物非臨床研究質量管理規范認證檢查方法（試行）》；2003年9月，在全國開展GLP認證檢查；2006年，開始修改認證檢查辦法，并將在近期頒布。

世界各國GLP標準目前并沒有完全統一，原因是有的國家的GLP標準，如美國和日本是以法律的形式頒布的，而我國是以法規、規范的形式頒布的。我們通過與日本5年的合作，學習到了日本在GLP方面的知識和經驗。但只了解一個國家的情況總有片面性，對歐美國家我們了解得還比較少。日本GLP的特點是較詳細，比較容易理解和操作；而美國和歐盟的GLP就顯得比較原則，僅有幾條框框，要靠你自己去理解，有時很難操作。

我們這次派出專業技術人員去到英國學習的目的之一，就是與他們加強溝通，更多地了解他們對GLP中的條文是如何理解的，以免對同一條標準產生不同的理解。從長遠來看，這次與英國的合作，目的就是要學習他們在GLP方面的先進理念，通過在英國的學習來了解整個歐盟的情況，以便使我們的GLP能更好地與國際接軌，突破國際技術壁壘，保障人民用藥安全。

藥品的安全性是藥物研究、開發、應用中的首要問題，對藥物的安全性進行監測和評估，必須有一支訓練有素的科技隊伍，擁有完善的實驗設施和精密的儀器設備，采用先進的技術、方法和嚴格的科學管理才能實現。加強國際間的交流合作是我們不斷提高GLP水平的重要內容之一。在國際合作方面，我們已經完成了國際經濟合作組織（OECD）的IHF-PI820和ITX的Ames遺傳毒性和MLA安全性評價等多項研究；近年來我們與多家國際安全性評價機構進行了學術交流和業務洽談；2007年11月接受了AAALAC(國際實驗動物評估和認可管理委員會)認證檢查。

《科學時報》：GLP標準的建立在推動我國藥物非臨床安全性評價方面起到了哪些作用？

李波、王秀文：“十五”期間，在國家重大科技專項等的支持下，我們建立了符合國際GLP標準的藥物非臨床安全性評價平臺，質量保證體系，供試品管理及分析體系，實驗動物管理體系和實驗動物背景數據庫，以及毒性病理評價體系，實驗設施、數據采集及檔案管理體系和GLP培訓體系等。我們建立的實驗動物背景數據庫是至今國內品系、數量最多，最系統和規范的背景數據庫，為開展符合國際GLP標準的藥物安全性評價提供了基礎數據。

藥物非臨床安全性評價平臺技術的應用為國家創新藥的研發發揮了重要支撐作用，2003年以來，運用該技術平臺在GLP體系共開展了218項實驗，其中GLP實驗141項，非GLP實驗77項，共開展45種藥物的安全性評價研究，其中創新藥物31種，具有自主知識產權的創新生物技術藥物20種。

通過承擔國家重大不良反應事件的研究，確保了公眾用藥安全。在“魚腥草注射液事件”中，我們初步證實了魚腥草注射液中吐溫-80是引起臨床類過敏反應的主要原因之一，并進一步探索了吐溫-80引起類過敏反應的劑量范圍、作用機理，為魚腥草及其他中藥注射劑的安全性提供了重要的實驗依據。在“甲氨蝶呤事件”中，我們證實了甲氨蝶呤（阿糖胞苷）引起臨床不良反應的原因是其中混入了長春新堿，并且混入的長春新堿量在猴和犬均能夠引起明顯的臨床毒性反應癥狀，該研究為SFDA處理甲氨蝶呤事件提供了堅實的實驗依據。

生物技術藥物安全性研究在國際上尚不成熟，沒有公認的技術方法，成為國內外都面臨的技術難題。我們針對疫苗、基因治療、單抗和蛋白多肽4類創新生物藥物，建立了免疫毒性、生物分布、組織交叉反應等評價技術體系，并運用該體系完成了29項創新生物藥物的安全評價，為國內外評價同類藥物提供了重要的技術手段和方法。通過發揮示范和輻射作用，推動了全國GLP的發展。

應當看到，盡管在“十五”期間我們取得了一定的成績，基本達到符合國際GLP標準，全面獲得美國FDA或OECD的GLP認可，但與國際先進GLP水平相比還存在著差距和不足。“十一五”期間我們將加強與完善關鍵技術體系建設，進一步加強在生物技術藥物方面的新技術和新方法的研究，全面獲得美國FDA或OECD的GLP認可和實驗數據的互認，為國產創新藥物走向世界提供強有力的技術支撐。