溶出度檢查與藥物制劑發展

一、概況
　　早在幾十年前就有人指出，藥物在體內吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經過崩解和溶解然后轉為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題，另一方面，某些藥理作用劇烈，安全指數小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產生明顯的不良反應，維持藥效的時間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應予以控制。
　　依靠崩解時限檢查作為所有片劑、膠囊在體內吸收的評定標準顯示然是不夠完善的，因為藥物溶解后通過崩解儀篩網粒徑常在1.6-2.0mm之間，而藥物需呈溶液狀態才能被機體吸收，其粒子大小以A來計算，所以崩解僅僅是藥物溶出的最初階段，而后面的繼續分散和溶解過程，崩解時限檢查是無法控制的，且固體制劑的崩解還要受到處方設計，制劑制備，貯存過程及體內許多復雜因素的影響，所以崩解時限檢查不能客觀反映藥物與賦形劑之間的關系和影響，而溶出度檢查卻包括了崩解及溶解過程，因此研究溶出度就有更重要的意義。
　　過去認為只有難溶性藥物才有溶出度的問題，但近年來研究證明，易溶性藥物也會因制劑的配方和工藝不同而致藥物溶出度有很大差異，從而影響藥物生物利用度和療效，在USP中規定測定溶出度的制劑有相當數量是易溶性藥物。
　　大多數口服固體制劑在給藥后必須經吸收進入血液循環，達到一定血藥濃度后方能奏效，從而藥物從制劑內釋放出并溶解于體液是被吸收的前提，這一過程在生物藥劑學中稱作溶出，而溶出的速度和程度稱溶出度，從藥品檢驗的角度上講，溶出度系指藥物從片劑或膠囊等固體制劑在規定的溶劑中溶出的速度和程度。
　　國外藥典從70年代就相繼收載了溶出檢查法，我國在1985年版藥典中正式收載了溶出度檢查，這些年來，各國藥典收載溶出度檢查的品種呈上升趨勢，藥典規定溶出度檢查是為了用藥安全有效，起著評價固體制劑質量和療效的作用。
　　二、與生物利用度的關系
　　溶出度是評價藥物質量的一個內在指標，是一種模擬口服固定制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗法，溶出度已經成為評價固體制劑生物利用度的體外方法，溶出度作為制劑質量控制的一種手段，其目的是使不同廠家生產的同一品種或同一廠家生產的不同批號的藥品能達到一定程度上的生物等價，該試驗能有效地區分同一種藥物生物利用度的差異。
　　生物利用度是人或動物服藥后通過血或尿中藥物濃度的測定來反映藥物制劑在體內可能被吸收利用的程度進而推斷療效，從理論上講，藥物的體內試驗和臨床研究才是評價制劑的最根本和最可靠的依據，這是因為藥物最終是用于人體的，但因生物利用度實驗工作量極大，經濟上消費高，而從藥物生產的質量控制觀點來看，不可能都用費時、費錢、費精力的測生物利用度的方法對每個樣品進行體內試驗來篩選評定。只能借助于體外溶出度試驗的方法來檢驗和控制產品質量，現在的藥劑水平尚達不到溶出度試驗結果與體內完全一致，而只能有一定相關性，溶出度雖非必然與體內生物利用度相關，但多數情況下是相關的，也有報導藥物的溶出速率等于或低于藥物在體內生物利用度相關，但多數情況下是相關的，也有報導藥物的溶出速率等于或低于藥物在體內的吸收速率時，溶出速率成為限速因素，此時藥物的溶出與生物利用度二者方可出現一定的相關性，溶出試驗被看作是介于生物等效性和藥品質量控制二者之間一項較為有力的措施，它是以體外實驗法代替動物實驗的一種方法，溶出度與生物利用度顯示密切相關，而溶出度的體外實驗較生物利用度簡單易行，作為一個質量控制的指標，仍不失為一個經濟有效的手段，這也是各藥典收載這一檢驗項目的意圖之一。
　　從體外溶出度試驗與體內吸收相關關系方面來尋找評價固體制劑的方法，只有選出一種較合適的體外溶出試驗方法才有可能進一步求得體內外相關關系。溶出度與生物利用度時的相關性計算公式可參考有關文獻。

　　三、應用與發展
　　溶出度的應用是比較廣泛的，如檢驗上，執行法定標準，生產中，貫徹文明生產的要求，臨床上，考察療效及檢驗藥品的穩定性，研究方面，新藥的研制，處方篩選，工藝改進，等等。總之，溶出度檢查能比較客觀地反映固體制劑的內在質量，它已經發展成為制藥工業必需的質量控制項目之一，是評價制劑和工藝的一種手段，也成為評價是否影響制劑活性成分的生物利用度和制劑均勻度的一種有效標準。
　　95年版藥典收載了小杯法，用于小劑量固體制劑的溶出度檢查，國外藥典還收載有流池法，近來還有光纖化學傳感器在位監測溶出度的指導。
　　四、溶出度儀的較正
　　溶出度試驗結果在很大程度上取決于儀器性能是否符合要求，人員的操作是否規范、熟練，為了做到測定數據有良好的重現性，除要求儀器的各個部位及安裝檢查符合規定外，還要用校正片來校正儀器，USP規定用二種校正片，有人經實驗證明二種校正片對實驗條件的變化均產生不同程度的影響，崩解型校正片比非崩解型校正片溶出度結果變化更為明顯，由于我國藥典對校正過程未做具體要求，且儀器之間性能上有差異，加上操作者的熟練程度不一從而使得同一批號校正片在不同儀器上所測得的結果有很大差異，所以校正不是使儀器及操作正規化的唯一可靠手段，但由于目前還沒有良好的方法校正儀器和操作技術，所以使用校正片目前仍是一種較適宜的方法。
　　 五、計算
　　影響藥物溶出度的因素是多方面的，簡述如下：①儀器的性能及操作水平，如介質除氣程度，液體溫度，儀器震動情況，攪拌速度，取樣點位置，過濾的快慢，藥物在杯中或轉藍中的位置等等，②藥物本身的因素，如溶解度，藥物的表面積，藥物的結構與晶型，③制劑方面的因素，如劑型，處方，輔料工藝，藥物相互作用，表面活性劑制劑崩解或主藥釋放后，微粒細度及總面積大小等。
　　崩解度合格的同一制劑不同廠家的產品，藥物溶出度與臨床療效卻千差萬別，除產品質量不穩定外，還與原、輔料，處方工藝，生產場所，人員素質，貯存不當有關。
　　改善溶出度主要依靠提高崩解度或釋放度，但在現階段，不能制備出具有高崩解特性的產品仍是口服固體制劑廣泛存在的大難題。
　　藥物制劑發展
　　制劑可分為四代，第一代為一般制劑或常規制劑，在崩解度試驗水平，第二代一般為長效緩慢制劑或腸溶制劑，在溶出度試驗水平，第三代為精密的控釋制劑，藥物輸送系統，透皮吸收治療系統，第四代為靶向制劑。
　　近年來，藥物制劑研究向著“三效”（高效、速效、長效）和“三小”（毒性、副作用、劑量）方向發展。
　　國外對溶出理論，溶出影響因素及其機理研究較重視，從配方到技術做了大量工作，對親水性輔料，表面活性劑及其他輔料對具體片劑崩解和藥物溶出的影響及其機理做了深入研究，對制劑工藝，溶出機理作了溶入觀察，其結果對指導處方和工藝設計都有指導意義。
　　從85年我國藥典收載溶出度檢查及新藥審批辦法公布以來，我國的藥物制劑工藝有了長足的發展，主要反映在輔料、劑型、工藝上。
　　采用新輔料不僅可以改變藥物制劑外觀，也可以改善溶出度，有關這方面指導較多，不一一列舉，近幾年來控釋、緩釋制劑發展較快，有微孔膜包衣，腸溶核心型片，多層控釋片，胃內膨脹給藥系統等多種類型，對控釋、緩釋制劑的評價除傳統的AUC、Tmax，Cmax外，還有緩釋時間指數，有效血濃維持時間，美國控制劑專業會議對口服控釋制劑的體外實驗做了具體規定，有報導用多聚物或無毒塑料制成骨架片以達到緩釋要求，但應注意，不同溶解度的藥物從骨架片中溶出的機理不同，近年來固體分散研究領域不斷發展，它不僅可以增加藥物溶出度，提高生物利用度，還可能制備速、緩釋產品，其技術已為越來越多的人們所重視。緩釋制劑的溶出度有三種類型，保證藥物的緩釋作用是控制藥品質量的重要五一節。新劑型如分散片、口服速溶制劑的崩解溶出速度均得到很大改觀，新劑型的開發和發展需要先進的理論指導，尤其是靶向給藥系統發展，要求把制劑型研究工作摧向新的高度，迫切需要從分子水平來探討制劑問題，90年代國內外的藥物制劑有了新發展，產生了令人矚目的社會效益和經濟效益。
　　總而言之，藥品質量標準的提高，促進了藥物制劑的發展，試想藥典如未收載溶出度檢查，那么廣大患者服用的將仍是難溶出的，生物利用度低的藥物，近10多年來，我國的藥物制劑水平大有提高，但應該認識到我國的工業藥劑學和生物藥劑學其及實踐與國外先進國家相比還有很大差距，有些領域還是空白，藥物工作者任重而道遠。