溶出度測定法檢驗操作規程

目  的：建立溶出度測定法的檢驗操作規程，以規范操作。 范  圍：本規程適用于溶出度測定法。 責任人：QC。
依  據：中國藥典2010年版第二增補本。 內  容：
1.  簡述
1.1  溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等劑型在規定條件下溶出的速率和程度。它是評價口服固體制劑質量的一個指標，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外簡易試驗方法。
1.2  凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。
1.3  溶出度測定法是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出度儀的轉籃（或燒杯）中，在37.0℃±0.5℃恒溫下，在規定的轉速、溶劑中依法操作，在規定的時間內測定其溶出的量。
1.4  本方法適用于片劑、膠囊劑及顆粒劑的測定。
1.5  藥典收載三種測定方法，第一法轉籃法，第二法槳法及第三法小杯法。
2.  儀器與用具 2.1  藥物溶出度儀

2.2  取樣器：注射器（5ml、10ml、15ml、20ml）及取樣針頭。 2.3  濾過器：濾頭及濾膜（≤0.8μm）。 3.  測定操作方法
按藥物溶出儀操作規程和各品種項下規定進行測定 3.1  第一法（籃法） 
 取供試品6片（粒、袋），分別放在6個干燥的轉籃內，將轉籃降入溶出杯中，注意供試品表面上不要有氣泡，按各品種項下規定的轉速啟動儀器，計時；除另有規定外，至45min時，在規定取樣點吸取溶液適量，立即以濾膜濾過（自取樣至濾過應在30秒鐘內完成）。取續濾液，照各品種項下規定的方法測定，算出每片（粒、袋）的溶出量。
3.2  第二法（漿法）與第三法（小杯法） 
 取供試品6片（粒、袋），分別放在6個操作容器內（用于膠囊劑測定時，如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼，或將膠囊裝入耐腐蝕的金屬沉降籃內），并立即開始計時，除另有規定外，至45min時，在規定取樣點吸取溶液適量，立即以濾膜濾過（自取樣至濾過應在30秒鐘內完成）。取續濾液，照各該藥品項下規定的方法測定，算出每片（粒、袋）的溶出量。
3.3  對照品的測定
精密稱取對照品適量，用規定的溶劑溶解并定量稀釋制成規定的濃度或與供試品溶液濃度相當的對照品溶液，除另有規定外，以濾膜濾過，取續濾液照供試品溶液的測定方法測定。
4.  記錄
4.1  記錄使用方法、溶劑及加入量，轉速，溫度，取樣時間。 4.2  記錄取樣體積、濾材。

4.3  比色法、紫外分光光度法或熒光分光光度法應記錄測定波長與吸收度或熒光強度。
4.4  高效液相色譜法應記錄檢測波長與峰面積或峰面積比值。 4.5  用對照品時，應記錄稱取量與稀釋倍數、取樣體積、濾材。 4.6  溶出量計算值和其相當于標示量的百分數。 5.  計算溶出量（以相當于標示量的百分數表示）。 5.1  使用吸收系數的計算公式
  溶出量按標示量計算=            ×100%  
5.2  使用對照品的計算公式  
溶出量按標示量計算=           ×100%
   5.3  符號
A為供試品吸收度、峰面積或峰面積比值； B為供試品規格（mg）； S為供試品稀釋倍數；
Ar為對照品吸收度、峰面積或峰面積比值； Sr為對照品稀釋倍數； mr為對照品的重量（mg）；
E１％
１ｃｍ為吸收系數；
           10為轉換系數（  E１％
１ｃｍ和B的單位）。
6.  結果與判定
符合下述條件之一者，可判為符合規定：
6.1   6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的溶出量按標示含量計算，均不低于規定限度（Q）；
6.2   6片（粒、袋）中，如有1～2片（粒、袋）低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q；
6.3   6片（粒、袋）中有1～2片（粒、袋）低于Q，其中僅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q，應另取6片（粒、袋）復試；初、復試的12片（粒、袋）中僅有1～3片（粒、袋）低于Q，其中僅有1片（粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。
以上結果判斷中所示的10%、20%是指相對于標示量的百分率(%)。 7.  附錄儀器校正
溶出度校正片分崩解型和非崩解型兩種，崩解型為潑尼松片，非崩解型為水楊酸片。目前國內僅有非崩解型校正片。
7.1  校正前，應先調試所用儀器。
7.2  溶劑：磷酸鹽緩沖液（pH7.4）。按藥典規定，要求pH值7.5±0.05，臨用前脫氣。
7.3  對照品溶液的制備
取溶出度校正用水楊酸片1片，精密稱定，置乳缽中，研細，精密稱取適量（約相當于水楊酸10mg），置100ml量瓶中，加乙醇1ml，搖勻，加溶劑適量，經超聲處理30min，使水楊酸溶解，加溶劑到刻度，搖勻，經濾紙（不宜使用濾膜）濾過，取續濾液為對照品溶液。（對照應做2份平行試驗）
7.4  校正溶液的制備 
取溶劑各900ml，分別注入每個操作容器中，溫度保持在37.0℃±0.5℃，按規定（槳法為50轉/min；籃法為100轉/min）調整轉速。取溶出度校正用水楊酸片6片，分別精密稱定，分置6個容器中，自藥片接觸溶出介質時，開始計時，并分別在10min、15min、20min、25min和30min時取樣（連續取樣不停機），每次抽取2ml（及時補充溶劑2ml），各自經濾紙濾過(六個小漏斗和六張濾紙，連續使用，每次濾過后，漏斗底部應無液體存在），取續濾液為校正溶液。
7.5  測定法 
精密吸取對照品溶液及校正溶液各1ml，分別置5ml量瓶中，加上述溶劑至刻度，搖勻，在紫外分光光度計296nm的波長處，分別測定其吸收度，計算每片各時間點的溶出量。
各時間點取樣后，要去凈注射器及針頭中的殘留溶液。 7.6對實驗結果的要求
7.6.1  每片的30min溶出量應在規定（見溶出度校正用水楊酸片使用說明書）的范圍內。
7.6.2  每組時間點的相對標準偏差（RSD）除10min一組可以在10%以內外，轉籃法的其他組應在5%以下；槳法的其他組應在7%以下。
7.6.3  以時間為橫坐標，以溶出度平均值為縱坐標，求出相關系數（r）應在0.99以上。
8.  注意事項
8.1  在達到該藥品規定的溶出時間時，應在儀器開動的情況下取樣（實際取樣時間與規定時間的差異不得過±2%）。
8.2  第一法在轉籃降入溶劑后，立即開始記時：第二法和第三法在供試品接觸液面時，立即開始計時。
8.3  濾膜應浸漬在蒸餾水中，至少浸泡一天以上。
8.4  水浴中的水應保持清潔，定期更換；水浴液面應略高于圓底燒杯內溶劑的液面。
8.5  檢查每個圓底燒杯內溶劑的溫度應為37.5±0.5℃，為保證恒溫，實驗時應加有機玻璃蓋，和杯之間溫差最大不超過0.5℃.
8.6  溶劑的pH值應使用pH計檢測。
8.7  溶劑須經脫氣處理，氣體的存在可產生干擾，尤其對第一法（轉籃法）的測定結果。
8.8  中國藥典規定用濾膜濾過，但對用濾膜濾過時有吸附作用的供試品，要用其他無吸附的濾材濾過。對照品溶液須用上同的濾材濾過后再進行測定。
8.9  由于0.1mol/L鹽酸溶液對現有的轉籃與攪拌槳均有一定的腐蝕作用當采用0.1mol/L鹽酸溶液作為溶劑，并以紫外分光光度法作為溶出度測定時，對低波長處的吸收度有干擾，應予注意。
8.10  測定膠囊劑的溶出度時，應增加空膠囊的空白試驗，以克服測定誤差。
8.11  實驗結束后，應將籃軸、籃體或攪拌槳從電動機上取下，用蒸餾水沖洗，晾干后妥善保存。
8.12  實驗中常采用的試劑十二烷基硫酸鈉，其質量會影響實驗結果，應注意選用。
8.13 以上三種測定法中，當采用原位光纖實時測定法測定時，賦形劑的干擾應可以忽略，或可以通過設定參比波長等方法消除；該方法特別適用于溶出曲線的測定。