瑞德西韋中美新冠臨床結果大相徑庭最終能否獲批？

　　 民間稱瑞德西韋為“人民的希望”，中國從2月開始臨床試驗，美國的吉利德公司、NIH下屬NIAID也分別開展臨床實驗。

　　4月11日，《新英格蘭醫學》雜志在線發布了瑞德西韋（Remdesivir）治療新冠肺炎重癥患者的首個臨床研究結果，68%改善60%副作用，該藥的中國重癥臨床試驗已中止（原定4月27日）。4月29日晚，《柳葉刀》發表王辰、曹彬團隊臨床試驗結果。研究顯示，與安慰劑組相比，抗病毒藥物瑞德西韋治療危重癥住院患者，并未加快新冠肺炎患者的恢復速度，也未降低病死率。中國的研究團隊結果顯示，瑞德西韋對治療新冠肺炎無效。

　　而就在4月29日當日，吉利德科學公司發布其針對397名患者的開放標簽臨床III期試驗結果顯示，瑞德西韋對新冠肺炎早期患者治療效果顯著，超過一半患者在兩周內出院。

　　4月30日早上，吉利德突然宣布停牌說有重大消息公布，結果是美國NIH下屬的國家過敏和傳染病研究所（NIAID）組織的雙盲試驗顯示，瑞德西韋（Remdesivir）對治療新冠病毒確實有效。

　　為何中美結果大相徑庭 ？針對美國的結果，早先發布結果的曹彬如何回應？

　　且聽下文分解：

王辰、曹彬團隊雙盲研究顯示無效 未能減少死亡

   試驗結果表明：瑞德西韋沒有顯著縮短臨床改善所需時間，其中，瑞德西韋組中位臨床改善時間為21天，安慰劑組為23天；而在接受治療時癥狀出現不足10天的患者亞群中，瑞德西韋組的臨床改善時間快于安慰劑組，但未達到統計學顯著性；28天臨床表現改善率上，瑞德西韋組為65%，對照組為58%；瑞德西韋并未顯著降低患者病死率，其中瑞德西韋組患者病死率為13.9%，對照組病死率為12.8%，且瑞德西韋未能有效降低患者的病毒載量。

　　王辰、曹彬團隊針對新冠肺炎重癥患者的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗在湖北10家醫院開展，在今年2月6日至3月12日之間，共入組了237名患者，入組者均為經CT檢查確診的新冠病毒成人感染者（年齡≥18歲），并符合多項條件，包括從癥狀出現到入院的間隔均在12天以內，氧飽和度為94%甚至更低等。

　　患者按照2：1的比例隨機分配至瑞德西韋注射組（第一天注射200mg，第2—10天每天注射100mg）和同等劑量的安慰劑組持續10天注射。在236位符合條件的入組者中，158例患者接受了瑞德西韋治療，78例接受了安慰劑治療。患者被允許同時使用洛匹那韋-利托那韋、干擾素和皮質類固醇，并分別在第1、3、5、7、10、14、21、28天收集糞便或肛門拭子樣本，用以檢測病毒RNA和定量。研究人員同時制定了一套標準，用以衡量患者的臨床改善情況，具體包括出院（得分為1）到死亡（得分為6）等6種不同情況。根據該標準，如果患者的得分在經治療后可減少2分及更多，或者出院，即視為臨床改善。

　　根據該研究，在4月10日的最后一次隨訪后，研究人員發現，瑞德西韋組的臨床改善時間與對照組并無明顯差異，瑞德西韋組臨床改善時間的中位數為21天，對照組臨床改善時間的中位數為23天，兩組在第28天的死亡率也很接近，瑞德西韋組共有22例死亡，占比為14%，安慰劑組有10例死亡，占患者的13%。

　　另據臨床試驗注冊網站ClinicalTrials.gov，包括上述試驗在內，瑞德西韋在中國進行的兩項臨床試驗因無法招募到足夠數量的患者已經終止。

吉利德SIMPLE臨床試驗：5天治療方案可行 透露Positive data

   4月29日，吉利德(GILD.US)官網終于公布了萬眾矚目的瑞德西韋III期(open-label)臨床試驗數據，這一數據主要基于吉利德自己開展的主要針對重癥COVID-19患者III期SIMPLE臨床試驗，吉利德并未明確表態該研究數據成功或是失敗，只是表明，接受瑞德西韋5天療程的患者與接受10天瑞德西韋療程的患者的臨床改善相似。 

SIMPLE臨床試驗初步結果

   SIMPLE研究顯示，瑞德西韋10天給藥治療方案和5天給藥治療方案顯示出相似的臨床改善，兩組重癥患者的中位臨床改善時間分別為10天與11天，除意大利外，兩個治療組中第14天的總死亡率為7%。

   該試驗評估了對重癥COVID-19住院患者給與瑞德西韋5天或10天的安全性和有效性。研究結果表明，接受5天瑞德西韋治療的患者與接受10天瑞德西韋治療的患者在臨床狀況的改善上較為相似(Odds Ratio: 0.75 [95% CI 0.51 – 1.12] on Day 14)。在兩個治療組中均未發現新的安全性信號。

   在本研究中，在5天治療組中50%患者的臨床改善時間為10天，而在10天治療組中50%患者的臨床改善時間為11天。兩個治療組中均有超過一半的患者在第14天出院((5-day: 60.0%, n=120/200 vs.10-day: 52.3% n=103/197; p=0.14)。在第14天，5天治療組64.5%(n=129/200)的患者和10天治療組中53.8%(n=106/197)的患者達到臨床痊愈。

瑞德西韋臨床療效與安全性數據

   同時，該研究表明瑞德西韋在5天和10天治療組中通常耐受良好。兩組中超過10%的患者發生的最常見不良事件(AE)為惡心(5-day: 10.0%, n=20/200 vs. 10-day: 8.6%, n=17/197)和急性呼吸衰竭(5-day: 6.0%, n=12/200 vs. 10-day: 10.7%, n= 21/197)。7.3%(n=28/385)的患者出現3級或3級以上肝酶(ALT)升高，其中3.0%(n=12/397)的患者因肝功能檢查升高而停止瑞德西韋治療。

   針對以上研究，吉利德官方僅僅是客觀描述了該研究取得的數據，并沒有進一步分析其臨床成功與否，美國NIAID(過敏和傳染病研究所)公布的數據表明其開展的另一項瑞德西韋COVID-19臨床試驗(該研究為隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗)取得了“Positive Data”。這表明瑞德西韋針對COVID-19的臨床試驗很有可能獲得成功。

　　吉利德科學計劃在未來幾周內提交完整的數據，并在同行評審的期刊上發表。

　　另據報道，美國國家過敏癥和傳染病研究所（NIAID）公布的數據顯示，接受該藥物10天治療與5天治療的患者臨床狀態均出現相似改善，第二次簡單試驗的前600名患者的結果預計在5月底出爐。吉利德科學首席醫療官Merdad Parsey博士表示，前述研究結果是對NIAID進行的針對瑞德西韋的安慰劑對照研究數據的補充，這有助于確定瑞德西韋的最佳治療療程。該研究表明，對部分患者來說，為期5天的治療方案或許可行，這無疑將顯著擴大在瑞德西韋目前可供應量內有望接受治療的患者數量。

   值得注意的是，吉利德官網第二條消息“Gilead Sciences Statement onPositive Data Emerging From National Institute of Allergy and InfectiousDiseases’ Study of Investigational Antiviral Remdesivir for COVID-19”透露出，由美國NIAID(國立過敏和傳染病研究所)開展的另一項瑞德西韋COVID-19臨床試驗(該研究為隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗)取得了“Positive Data”。

吉利德披露信息

美國NIAID臨床試驗：31%的患者用藥后癥狀改善

　　美國（NIH）下屬美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）對全球大約1090名患者展開的隨機雙盲對照臨床試驗是迄今為止最重要和最嚴格的，也是規模最大的試驗，而且是美國政府機構的測試結果。試驗采用雙盲組（即同時采用藥物和安慰劑），患者和醫生都不知道誰得到了藥物而不是安慰劑，這意味著無意識的偏見不會影響結果，而且這項試驗的主要目的是看患者的病情需要多久能有所改善。　　

   NIAID主導ACTT研究數據則顯示達到了研究的主要終點，結果顯示，31%的患者在用藥后癥狀出現改善。接受瑞德西韋治療患者的中位恢復時間為11天，安慰劑組患者的中位恢復時間為15天。治療組的恢復時間顯著縮短了31%；生存獲益上，瑞德西韋組的死亡率為8.0％，而安慰劑組的死亡率為11.6％（p = 0.059），未達到統計學意義。

福奇在白宮記者會上簡單介紹了這項臨床試驗結果，稱其證明了瑞德西韋可阻斷病毒。

　　美國NIH 還公布了有對照組的實驗結果，和使用安慰劑的有嚴重肺部癥狀的重癥住院病人相比，使用瑞德西韋的病人恢復時間加快，這項實驗自2月21日開始，一共有1063個病人參加，一家獨立的數據分析和安全監控委員會（DSMB）于4月27日開會審查并分析了測試的數據結果，認為接受瑞德西韋藥物病人的恢復速度要快31%，使用該藥物病人的中線恢復時間（能出院保持正常生活）是11天，而沒使用藥物的中線天數是15天，死亡率也有降低（11.6%降到8%）。

為何有不同的結果？曹彬如此回應：

　　針對中美臨床試驗的結論為何出現截然相反的結果，曹彬教授對記者表示：“這是兩項不同的研究，評價標準不一樣。”“我們對用藥時機有要求，時間窗口在癥狀出現后的12天以內，但最主要的不同是研究終點的不同，美國NIH的研究終點指標過松。如果我們使用這一指標，估計也是陰性結果。”

　　據了解，王辰院士全程指導參與了這項試驗設計與進行，試驗設計非常完善、在研究過程中執行了最嚴格的標準、實驗結果可信度也是最高的。

　　據第一財經日報報道，美國NIH和中國發表在《柳葉刀》的研究與設計均為雙盲安慰劑對照臨床（RCT），用藥方案相同。“但是客觀講，中國瑞德西韋研究設計更加嚴格，科學性更強。”曹彬教授告訴第一財經記者。從主要終點來看，美國NIH設計的指標為臨床恢復時間，中國則是設計了基于6分量表的臨床改善時間。“NIH的恢復定義比較寬泛，包括住院，但不需要氧療、出院（但可能仍有活動受限、需要吸氧），相當于我們的1-2級+回家吸氧。”曹彬教授表示。

　　對于這一設計，曹彬曾在公開場合多次表示，中國的兩項瑞德西韋臨床研究與美國NIH、WHO的試驗設計相比，最大的差別就是在治療窗口期方面用了非常嚴格的標準，而之所以這樣設計，是因為他們發現在12天之內藥物介入對于治療新冠肺炎效果顯著。

  曹彬表示：武漢金銀潭醫院研究與ACTT研究終點不一樣，是兩個完全不同的研究，無法直接進行比較。而兩個研究差異其實遠不止在研究終點上。

  武漢金銀潭醫院研究原計劃入組453名患者，最終僅入組237名患者，他們被按照2:1比例分配至瑞德西韋組和安慰劑對照組。采取的研究主要終點指標為臨床改善所需時間，定義為患者從入組接受治療起28天內臨床狀態級別降低兩級所需時間（患者臨床狀態評估為一個從死亡到出院的6分復合指標），但該研究由于未達計劃入組人數，被提前終止。

   ACTT研究的主要終點指標則為患者29天內的“臨床恢復時間”，臨床恢復包括三種情況：1，住院，不需要氧氣支持；2，不住院，行動受限或需要氧氣支持；3，不住院，行動不受限（不需要氧氣支持）。同時設置8分量表作為重要的次要終點指標。

   從患者入組標準上看，武漢金銀潭醫院研究要嚴格很多，要求均為重癥（有影像學依據、血氧低于94%）患者且30天內未接受其他試驗性藥物治療；ACTT研究僅要求滿足有影像學依據、血氧低于94%、需要給氧、需要呼吸機四個條件之一即可入組，對前期治療無要求。

   而在治療手段上實際上也存在差異，雖然雙方對于瑞德西韋組都是進行10天給藥，第1天靜脈給藥200mg初始劑量，接下來9天每天靜脈給藥100mg，但金銀潭醫院研究中還允許患者同時使用洛匹那韋/利托那韋、干擾素和糖皮質激素，這也成為研究的一個潛在影響因素。因此，也有外界聲音對金銀潭醫院研究中對照組12.8%的病死率提出了疑問。

   入組人數也會對研究結果及其效力產生影響，在一些小規模臨床試驗中由于樣本數量小，一些數據差異可能無法得出統計學意義，但相同的研究可能會在樣本量更大的研究中達到統計學意義。

   如在ACTT研究中，瑞德西韋治療組死亡率為8.0％，雖然相較于安慰劑組的死亡率11.6％有所降低，但是p值為0.059，未達到統計學意義。而考慮到這只是一項中期分析數據，目前后續研究仍在進行中，整個ACTT研究在死亡率這一重要指標上能否達到統計學意義，后續依然是可以期待的。

   考慮到吉利德在4月中對數個瑞德西韋臨床試驗進行調整，相繼擴大了入組人數，也有聲音是猜測，吉利德在看到武漢研究的數據后，由于初步數據不及前期預計，進而在其他研究中擴大樣本量以增強統計學效力。

   實際上，除了樣本量外，入組患者年齡、病情、基線水平等都會影響著不同數據的統計學效力，進而影響整個研究的效力。吉利德方面此前稱，金銀潭醫院研究因患者太少而提前停止，因此無法得出有統計學意義的結論。

   綜合來看，和曹彬的研究相比，NIAID的研究在患者入組標準和終點設計上，都顯得更加寬松，并且獲得了較大的樣本量支持，最終得出了陽性（positive）的研究結論。

瑞德西韋是否會獲批？

   雖然因為種種因素，兩項研究不應拿來做“頭對頭”比較，但從數據上看，幾項研究也提示了瑞德西韋在新冠肺炎治療的一些共同趨勢。如治療組的臨床改善時間均有所縮短，而對死亡率影響不顯著。加上吉利德同日公布的開放標簽III期SIMPLE研究數據，還可以看出瑞德西韋對于更早接受治療的新冠肺炎患者有著更好療效的趨勢。

   基于以上多項研究的數據，就目前美國國內以及除中國外全球嚴峻的公共衛生形勢來看，FDA針對瑞德西韋COVID-19適應癥的批準使用有兩種可能。

   1、直接走正式批準的流程，批準瑞德西韋以COVID-19適應癥上市。但這一可能有兩個問題，一是即使以最快的速度審評，按照繁瑣的藥物審批流程也需花不少時間才能最終完成審批;二是該研究畢竟不是雙盲對照試驗，對其數據的有效性還是存在疑問，在中國開展的雙盲對照試驗已經終止或暫停，而由NIAID開展的隨機雙盲安慰劑對照的多中心臨床試驗(NCT04280705)預計在五月下旬才能公布結果。因此，正式獲批可能要等到NIAID的雙盲臨床試驗公布后。

   2、直接給與瑞德西韋緊急使用授權(Emergency?Use?Authorization,EUA)，在同時繼續推進瑞德西韋在美國及全球的臨床試驗。這一流程可以使廣大患者不必再通過同情用藥流程或擴大可及方案，也可以最快的速度用上瑞德西韋。EUA指美國FDA在實際的或潛在的緊急狀態下對未獲批準的醫藥產品及已獲批準醫藥產品的未獲批準用途的授權。在2009年H1N1流感期間，FDA就授予了當時尚未獲批的靜脈注射用帕拉米韋EUA用于臨床防治嚴重流感;不久前，FDA又批準磷酸氯喹與硫酸羥氯喹作為EUA使用，用于治療COVID-19患者。

   相對來說，在公共衛生事件形勢如此嚴峻的情況下，瑞德西韋作為EUA使用的可能性更高一點。關于這一點媒體也報道說，FDA計劃最早在星期三宣布對瑞德西韋的緊急使用授權。

   NIAID所長安東尼·福奇(Anthony Fauci)表示，瑞德西韋將被納入美國新冠肺炎標準治療中，而根據《紐約時報》報道，美國食藥監局FDA已與吉利德就瑞德西韋開展溝通，將會盡快批準其用于新冠肺炎治療的緊急授權（EUA）。