在過去的幾年里，各種造影劑包括無機造影劑和有機造影劑都在生物醫學中被廣泛應用。而隨著生物醫學的進一步發展，PA造影劑的應用也將會更加廣泛。
目前，對PA造影劑的研究主要集中在兩個方面：第一是對現有的PA成像材料進行化學改性或與其他功能化材料相結合形成新的多功能系統，其次是開發其他新型高效的PA造影劑以克服傳統造影劑的缺點，實現更高效的PA成像。
核心內容：
1. 總結了用作光聲成像（PA）造影劑的各類材料。
2. 總結了PA造影劑在生物醫學領域中的應用。
3. 展望了PA成像技術和PA造影劑的發展趨勢。
綜述背景
光聲成像（PA）作為一種快速發展的成像技術，在生物醫學和臨床應用中有著巨大的應用潛力和價值。PA成像是通過檢測聲波來構建組織信號圖像，因此它具有對比度好、空間分辨率高、對組織的穿透性高和敏感性強等優點。
近年來，人們為了進一步提高PA成像在生物醫學領域的應用性能，設計研制了一系列PA成像造影劑。而根據成分和功能可以對常見的PA造影劑進行分類，包括金納米材料、過渡金屬硫族化合物/錳系納米材料、碳基納米材料和其他無機材料造影劑以及小有機分子和半導體聚合物納米材料等等，這些成像造影劑也被證明也體內外有著非常卓越的診斷效果。
內容簡介
有鑒于此，福州大學宋繼彬教授、楊黃浩教授團隊與美國國立衛生研究院陳小元教授團隊在這篇綜述中詳細介紹了PA成像造影劑在生物傳感 (如檢測金屬離子、pH值、酶、溫度、缺氧、活性氧和活性氮等)和生物成像(針對淋巴結、血管、腫瘤和腦組織)領域中的應用，并對PA成像造影劑及其在生物醫學研究中的應用前景進行了展望。
圖1. 光聲成像造影劑及其生物醫學應用示意圖
要點1：無機材料作為PA成像造影劑
由于金屬納米材料具有局域表面等離子體共振(LSPR)效應，因此其也具有優異的光吸收和光熱轉換能力。正因如此，金屬納米材料可以通過將吸收的光轉化為熱來應用于PA成像和癌癥治療。許多類型的金屬納米材料也被廣泛報道用于PA成像和成像指導光熱治療(PTT)。其中就包括三種較為經典的金屬納米材料，即:(1)金納米晶體；（2）將金納米晶體與其他材料組合；(3)過渡金屬硫化物或MXene基納米材料。
金納米顆粒(Au NPs)由于具有LSPR效應、可調性好和光學吸收率高的特點，長期以來被廣泛應用于PA成像中。并且，Au NPs在被激光照射后也可獲得較高的光熱轉換效果，而且其生物相容性強，理化性能優良，消光系數高。隨著納米合成技術的不斷發展，Au NPs已經被拓展為各種形貌、包括納米棒、納米籠、納米球、納米星、納米盤，雙錐體和菱形十二面體和納米環等等。
圖2. 各類金納米晶體材料的SEM和TEM圖像
而當Au NPs的粒徑、粒間距離和形態學特征發生變化時，它的光吸收和散射光的相對范圍也會發生變化，進而改善和促進PA成像的對比度。例如，金納米球的光吸收和血液都在520 nm處，這就使得Au NSp產生的PA信號難以與血液區分。而通過調節Au NSp的結構、尺寸和銳度，則可以將其的LSPR吸收峰調整到近紅外區域，大大改善其在PA成像中的應用價值。
金納米晶體間的等離子體耦合會產生強電磁場，進而提高其光學性能和光熱轉換效率。因此，等離子體組裝體會表現出更加優異的粒間等離子體耦合能力，導致組合后的材料的LSPR吸收發生紅移進入近紅外區域。近年來，等離子體納米晶體的組裝已成為研究熱點。這種自組裝提供了一種將離散的NPs集成到功能組件中使其滿足生物醫學應用需求的策略，并有望解決大規模生產制備的難題。
圖3. 金納米晶體材料組裝的機理和應用
除了金納米晶體材料以外，過渡金屬硫化物及基于MXene的納米材料也被廣泛用作PA顯像劑。而近年來，關于碳納米材料用于PA成像的研究也屢見報道。碳基納米材料主要分為兩大類，即碳納米管(CNTs)和石墨烯基納米材料。這兩類材料在近紅外區有明顯的吸收。與金納米晶體相比，盡管碳基納米材料的消光系數較低，但由于其易于制備和功能化，因此他們在PA成像方面仍有很好的應用前景。
圖4. 用于PA成像的過渡金屬硫化物
圖5. 金-碳納米管合成機理和在PA成像中的應用
要點2：有機材料作為PA成像造影劑
有機分子PA造影劑，例如卟啉、黑色素、氰基染料和二亞胺等由于具有良好的生物可降解性和生物相容性，在PA成像中也得到了廣泛的應用。而一些近紅外染料，包括萘菁、酞菁和普魯士藍等也可作為PA造影劑。另外一類有機材料例如半導體聚合物納米粒子（SPNs），它具有吸收系數大、光學吸收可調、尺寸可控、光穩定性高等優點，亦可作為生物醫學成像的造影劑。目前關于這些材料的應用研究報道也有很多。
圖6. 有機小分子應用于生物成像研究
圖7. 半導體聚合物納米顆粒的合成及PA成像應用
要點3：PA造影劑在生物醫學領域中的應用
近年來，PA成像越來越多地被應用于生物醫學領域。因為PA成像可以有效地對生物組織的結構和功能進行成像，為研究組織的形態結構、生理特征、病理特征和代謝功能提供必要的信息，尤其適用于癌癥的早期檢測和治療。目前，PA成像主要用于對淋巴結、血管、腫瘤和腦功能的生物成像。同時，PA成像也被應用于金屬離子的生物傳感及檢測pH值、體內ROS/RNS的生成、酶、溫度和血氧含量等相關生理指標。
圖8. PA成像應用于多種金屬離子的檢測
圖9. PA成像應用于pH檢測
圖10. PA成像應用于ROS檢測
圖11. PA成像應用于檢測溫度變化
圖12. PA成像應用于檢測乏氧情況
要點4：總結與展望
PA成像技術具有安全性好、分辨率高和實時成像等優點，能夠提供生物組織結構、功能、代謝、遺傳變異等重要信息，因此在深入研究心血管疾病、藥物監測、腫瘤影像學、基因表達研究、干細胞和免疫系統研究、疾病的早期檢測和診斷等方面具有重要的應用價值。PA造影劑作為一種信號對比增強劑，可以通過改變局部組織的PA特征來顯著提高PA成像的質量，包括分辨率和對比度等等。
在過去的幾年里，各種造影劑包括無機造影劑和有機造影劑都在生物醫學中被廣泛應用。而隨著生物醫學的進一步發展，PA造影劑的應用也將會更加廣泛。
目前，對PA造影劑的研究主要集中在兩個方面：第一是對現有的PA成像材料進行化學改性或與其他功能化材料相結合形成新的多功能系統，其次是開發其他新型高效的PA造影劑以克服傳統造影劑的缺點，實現更高效的PA成像。
雖然近年來有許多關于PA造影劑的報道，但是這些研究還處于實驗室階段。盡管不同類型的造影劑具有各自的優點，但是大多數納米材料也有各種各樣的問題存在。因此, PA造影劑的研究還有很長的路要走。未來在研究高效、穩定、低成本、功能化、新型造影劑時應重點考慮以下兩個方面：(1)優化它們的光學性能，包括摩爾吸收系數和近紅外吸收波長；(2)優化它們的生物特性，包括免疫原性、毒性和粒徑。
作者認為設計和開發具有優良光學和生物性能的生物材料將成為生物成像領域的研究熱點。而通過對生物材料的廣泛而系統的研究，也會使人們對納米材料的結構和性能有更深入的了解，來繼續推動PA成像技術和PA造影劑的發展和應用。
參考文獻：
Fu Q R, Zhu R, et al.Photoacoustic Imaging: Contrast Agents and Their Biomedical Applications[J]. Advanced Materials, 2018.
DOI: 10.1002/adma.201805875
https://doi.org/10.1002/adma.201805875
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