噬菌體聯合療法可精確打擊腸道細菌

科學家首次設計了一種噬菌體組合療法，可以精確地靶向和抑制與炎癥性腸病（IBD）相關的腸道細菌。這項研究展示了利用噬菌體治療腸道菌群相關疾病的可能性。相關論文8月4日發表在《細胞》雜志。

“應用噬菌體療法的最大問題是細菌和噬菌體之間不斷發生的‘軍備競賽’。”該論文通訊作者、德國國家癌癥中心與以色列魏茲曼科學院的Eran Elinav說，“如果你只使用一種噬菌體，細菌可能會非常迅速地產生耐藥性。據我們所知，我們的研究是第一個使用口服噬菌體混合物來對抗致病腸道共生體的，其能解決噬菌體耐藥性的巨大問題，并治療非傳染性疾病。”

IBD包括一系列影響世界上數百萬人的慢性炎癥性腸道疾病。雖然引發IBD的原因尚不清楚，但此前的研究表明，腸道中的某些細菌與該病有關。研究人員曾嘗試使用抗生素治療IBD，但這些療法不夠特異性或有效。抗生素在殺死致病菌的同時，也會殺死有益的腸道細菌，引起不良反應，并使細菌產生耐藥性。

“這項概念性驗證研究利用噬菌體作為一種精準打擊武器，來抑制一組導致IBD的共生菌株。”Elinav說，“我們的愿景是，這種新模式有望被開發和用于治療許多其他疾病，包括肥胖、糖尿病、癌癥、神經退行性疾病等。”

Elinav團隊與一組國際科學家，以及魏茨曼科學院所屬的噬菌體治療公司BiomX Ltd合作，比較了在法國、以色列、美國和德國參加隊列研究的537名IBD患者和健康對照組的腸道菌群組成。研究小組發現，盡管IBD患者在地理、種族和飲食上存在差異，但他們的腸道中往往富含肺炎克雷伯菌（Kp）菌株，尤其是那些正在經歷IBD疾病發作的人。當將Kp移植到小鼠體內時，研究組發現小鼠出現了嚴重的腸道炎癥和組織損傷，這表明Kp菌株可能會導致IBD的惡化。

接下來，Elinav團隊從環境樣本中掃描并分離了數千個噬菌體。噬菌體是一種只感染細菌的病毒。他們發現了大約40種似乎對與IBD有關的Kp菌株有效的噬菌體，包括已經發展出噬菌體耐藥性的菌株。

該團隊在不同的參與者中測試了對抗導致IBD的Kp菌株的噬菌體聯合療法的療效。在這些噬菌體組合中，每個噬菌體借助不同的受體進入細菌，并通過不同的機制殺死細菌。Elinav說，即使細菌發生突變，使其中一個受體產生耐藥性其他的噬菌體仍然可以對抗它們。他補充說，一種有效的噬菌體聯合設計可以防止抗噬菌體細菌的形成和傳播。

Elinav團隊發現了最有效的噬菌體組合，其中包含5個噬菌體。在抑制Kp菌株的試管中，以及在IBD小鼠模型中，該組合可以減輕炎癥和組織損傷。

在Ⅰ期臨床試驗中，研究組進一步測試了這種組合中的兩種具有代表性的噬菌體，參與者包括18名健康的志愿者。實驗表明，當與抗酸劑一起服用時，噬菌體可以高水平存活，并在整個胃腸道保持活性，同時不影響周圍的微生物群。

該團隊計劃在隨后的II期試驗中進一步測試5種噬菌體組合，參與者包括攜帶致病Kp菌株的IBD患者。此外，Elinav團隊正在努力識別與其他疾病相關的細菌，并開發有效的噬菌體聯合療法來對抗這些疾病。

“我們設想的是一個精確醫療的設計。”Elinav說，“利用它，我們可以描述一個腸道菌群相關疾病患者的致病菌，然后應用噬菌體療法，針對個人量身定制混合方案，以抑制細菌。”