糖尿病治療藥：哪些心血管安全性良好？

　　糖尿病患者不僅發生心力衰竭的風險高，死于心力衰竭的風險也高。抗心力衰竭藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻斷劑和鹽皮質激素受體拮抗劑在糖尿病與非糖尿病患者中有同樣的療效，但人們對強化血糖控制和多種抗血糖藥物療法的認識還遠遠不夠。

　　因此，來自加拿大多倫多大學的 Gilbert 博士等對血糖控制與心力衰竭風險間的聯系進行綜述，重點集中于目前對幾種不同的降血糖藥物的認識。文章在線發表于 2015 年 5 月的 The Lancet 雜志上。

　　心力衰竭流行病學

　　年齡 45-54 歲的糖尿病患者心衰患病率是非糖尿病患者的 9 倍，在年齡 75-84 歲的糖尿病患者中，相對風險降為 1.8。

　　發病機制

　　具有多方面的因素，但是很大一部分歸因于冠心病心臟毒性、高血壓、糖尿病心肌病和細胞外液體體積膨脹。

　　血糖控制

　　研究提示血糖控制對初級預防心力衰竭有積極的作用，強化血糖控制可減少高危患者心力衰竭發生率，但是情況似乎并非如此。

　　隨機對照試驗結果顯示，強化血糖控制（非標準血糖控制）顯著降低心肌梗死，但是由于冠脈疾病在心力衰竭發病機制中的重要性，強化血糖控制并不能減少心力衰竭住院風險。多項回顧性研究表明 HbA1c<7% 的糖尿病患者心力衰竭預后差。

　　抗高血糖療法使血糖控制和心力衰竭預后之間的問題令人不解。UK 綜合醫療研究數據庫的分析得出結論：任何藥物短期內都可能增加心力衰竭發生的可能性。藥物治療第一年發生心力衰竭的 HR 為 4.75，第二年為 1.21，之后降為 0.89。

　　盡管心力衰竭風險較高患者采取藥物干預的可能性更高，但是血糖降低本身也可促使高危患者心力衰竭突然發生。值得注意的是，降血糖藥物短期內增加心力衰竭風險在某些方面暗示糖尿病視網膜病的早期惡化。

　　從機理上來看，血糖降低會對心臟功能產生負面影響。此外，低血糖事件可誘發交感神經系統激活，增加心率。如果長期反復發作，易感患者會發生血栓和心率失常，對左心室重塑過程不利。

　　噻唑烷二酮類藥物

　　羅格列酮和吡格列酮分別于 1999 年和 2000 年獲 FDA 和 EMA 批準。批準之時，就已知這類藥物與液體滯留和心力衰竭風險增加有關。藥物上市后，研究報道噻唑烷二酮類藥物會增加心力衰竭住院風險。盡管如此，噻唑烷二酮類藥物仍在心力衰竭患者中廣泛使用。2003 年，美國心臟病和糖尿病協會聯合推出噻唑烷二酮類藥物使用指南。

　　2005-2006 年，有三項隨機對照臨床試驗報道，服用噻唑烷二酮類藥物患者心力衰竭相對危險度分別為 2.17、1.49 和 7.09，但是這些發現并沒有影響噻唑烷二酮類藥物的處方。因為之后的一項研究證明心肌梗死相對危險度為 1.43，噻唑烷二酮類藥物與心血管疾病的關系仍有待證實。

　　噻唑烷二酮類誘導的水腫

　　噻唑烷二酮類誘導的水腫不僅僅是由于液體體積膨脹引起，也與液體外滲有關。此外，噻唑烷二酮類可增加血漿血管內皮生長因子濃度，進一步使患者發生水腫。噻唑烷二酮類引起的心力衰竭是液體滯留導致的結果（而非心室功能紊亂），預后可能較好，這種論斷使得問題復雜化。不過這種假設未得到嚴格的證明。

　　盡管系統性綜述和薈萃分析表明羅格列酮治療患者心力衰竭比吡格列酮治療患者更常見，但是沒有一項分析直接對二者進行比較。根據對阿格列扎的臨床研究發現，用 PPARα激動劑來平衡 PPARγ激動劑的作用，似乎能起到部分保護作用。

　　二肽基肽酶 -4（DPP4）抑制劑

　　多項研究對 DPP4 抑制劑的心血管結局和作用機制進行了報道。

　　第一項研究（SAVOR-TIMI）對 DPP4 抑制劑沙格列汀與安慰劑做了比較。結果顯示沙格列汀對主要研究終點心血管死亡、心肌梗死或缺血性中風大體上沒有影響。但是，沙格列汀患者因心力衰竭住院的可能性更高。

　　多個因素與心力衰竭住院具有很強的相關性：心力衰竭病史、N -末端 B 型鈉尿肽升高、eGFR ≤ 60 ml/min/1.73m2。重要的是，該研究結果顯示，沙格列汀治療患者早期心力衰竭住院風險增高，6 個月時住院率為 1.1%，12 個月時為 1.9%，而安慰劑組分別為 0.6% 和 1.3%。

　　相比之下，6 個月和 12 個月后，兩組間心力衰竭住院風險沒有區別。所以時變系數模型顯示，隨機化分組 10-11 個月后，沙格列汀組心力衰竭住院率下降。

　　第二項研究（EXAMINE 研究）評價了阿格列汀對急性冠脈綜合征糖尿病患者的作用。結果顯示，同 SAVOR 臨床研究一樣，阿格列汀對患者主要研究終點（心血管原因死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中風）沒有顯著影響，沙格列汀治療組心力衰竭住院率與安慰劑組比較也沒有區別。

　　同樣，阿格列汀治療的有心力衰竭病史的糖尿病患者主要研究終點與安慰劑組相似。

　　第三項研究（VIVIDD 臨床試驗）對維格列汀治療心室功能障礙糖尿病患者進行了評價。結果顯示，維格列汀治療患者心血管事件發生率與安慰劑組沒有區別。此外，兩組間主要研究終點（左心室射血分數）也沒有明顯區別，血漿 BNP 均降低。

　　對這三項臨床試驗和其它臨床研究進行的薈萃分析結果顯示，與安慰劑或其它對照組比較，DPP4 抑制劑組患者發生心力衰竭的比值比分別為 1.17、1.16 和 0.80。

　　另一項研究報道，與其它抗高血糖藥物比較，沙格列汀治療患者心力衰竭住院率相對增加 9.0%，校正的比值比（OR）為 1.84。但是全因住院和全因死亡風險增加與沙格列汀無關，而與磺酰脲類藥物或胰島素有關。

　　GLP-1 心力衰竭臨床研究

　　幾項小型的研究對 GLP-1 進行了評價。第一項研究對象為缺血性心肌病 2 型糖尿病患者。結果顯示 GLP-1 具有安全、有效改善左心室收縮功能的作用。

　　第二項臨床試驗研究對象為左室射血分數低、心功能分級（NYHA）3 級和 4 級糖尿病患者，結果顯示左室射血分數、6 分鐘步行距離、最大攝氧量和明尼蘇達生活量表得分得到改善，血漿 BNP 濃度降低。

　　第三項研究評價 GLP-1 對心功能分級（NYHA）2 級和 3 級非糖尿病患者的影響。結果顯示受試者心率和舒張壓升高，但是 GLP-1 對左室射血分數、BNP 和 6 分鐘步行距離沒有明顯影響。

　　胰島素

　　胰島素與心力衰竭之間的關系復雜，不僅由于藥物本身對腎臟處理鈉有影響，也是由于后期使用胰島素治療 2 型糖尿病過程中，病程長、年齡 >60 歲的老年患者較年輕患者更易發生心力衰竭。

　　廣泛水腫是胰島素公認但罕見的并發癥。但是，輕微水腫卻更為常見，主要發生在新診斷 1 型糖尿病、2 型糖尿病控制不佳和營養不良患者中。支持療法、降低胰島素劑量、限制鈉攝入、利尿和麻黃堿可使水腫消退。

　　但是在一些糖尿病患者中，胰島素性水腫可能持續數月甚至數年。胰島素性水腫不僅促進體重增加，也足以促進易感患者心力衰竭的發生。胰島素還有抗利尿作用和鈉滯留效應，鈉滯留作用呈劑量依賴性。

　　胰島素與噻唑烷二酮類藥物都能使鈉滯留，二者合用增加水腫風險。單獨用藥時大約 5% 的患者會發生外周水腫，聯合使用時上升至 13%-16%。

　　多項觀察性研究已經證明糖尿病患者不僅更易發生心力衰竭，而且如果采用胰島素治療，預后更糟。目前的臨床試驗都沒有專門去研究胰島素對心力衰竭發生或其發病率和死亡率的影響。

　　UKPDS 臨床研究報道，標準血糖控制和強化血糖控制患者心力衰竭發生率沒有區別，不管是優降糖和氯磺丙脲或胰島素治療患者，還是二甲雙胍或其它療法治療患者。

　　BARI-2D 臨床試驗也報道，胰島素補充劑（胰島素和磺酰脲類藥物）和胰島素增敏劑（二甲雙胍和噻唑烷二酮類）治療的冠心病糖尿病患者，發生心力衰竭的風險沒有區別。這一發現頗為讓人意外，引發了這樣一種可能性：二甲雙胍可能具有保護作用，或不管是胰島素、磺酰脲類還是兩者都能增加心力衰竭風險。

　　磺酰脲類藥物

　　盡管磺酰脲類藥物增加胰島素濃度，但是它們與鈉滯留和水腫無關。第二代磺酰脲類藥物與其它藥物（如氯磺丙脲）不同，不會引起抗利尿激素異常分泌綜合癥（SIADH）。盡管如此，有跡象表明這類藥物與心力衰竭風險增加有關。

　　三項回顧性研究比較了磺酰脲類藥物和二甲雙胍治療患者發生心力衰竭的風險。

　　第一項研究結果顯示，與二甲雙胍治療患者比較，磺酰脲類治療患者心力衰竭住院率增加。但是，校正缺血性心臟病病史這樣的因素后，兩組間的區別不再明顯。

　　第二項研究評價了二甲雙胍、噻唑烷二酮類和磺酰脲類藥物治療的 2 型糖尿病患者的心力衰竭風險。校正多個協變量后，二甲雙胍治療患者發生心力衰竭的風險比其它兩組低，磺酰脲類和噻唑烷二酮類治療患者心力衰竭風險相似。

　　第三項研究比較了二甲雙胍和第二代磺酰脲類治療患者發生心力衰竭的風險。結果顯示，校正年齡、糖尿病病程、性別后，磺酰脲類治療患者發生心力衰竭的 HRs 值為 1.30，當校正 25 種以上可能決定結局的協變量后，HR 值后降為 1.18。同第二項研究結果一樣，磺酰脲類治療患者發生心力衰竭的風險與噻唑烷二酮類治療患者相似。

　　二甲雙胍

　　研究證明二甲雙胍與乳酸中毒無關，并且有潛在的減少糖尿病心力衰竭死亡率的作用。正是基于此，FDA 于 2007 年取消了二甲雙胍在心力衰竭患者中的使用禁忌。實際上，一項系統綜述認為：二甲雙胍可作為糖尿病和心力衰竭患者的治療選擇。

　　α -葡萄糖苷酶抑制劑

　　α -葡萄糖苷酶抑制劑在中國和日本被廣泛使用。在中國進行的一項臨床試驗，對二甲雙胍與阿卡波糖作為 2 型糖尿病初始療法進行了比較。結果顯示，兩藥均具有強效的降低 HbA1c 的作用，且不良反應風險低。

　　臨床薈萃分析表明，阿卡波糖治療患者發生心肌梗死和心力衰竭的 HR 值分別為 0.36 和 0.55。阿卡波糖對心血管作用的長期結局指標數據仍有待新的臨床試驗結果報道。

　　鈉  -葡萄糖協同轉運蛋白 -2（SGLT2）抑制劑

　　與噻唑烷二酮類藥物減少紅細胞壓積（約 3%）相比，SGLT2 抑制劑使紅細胞壓積增加約 3%，提示具有收縮體積的作用。由于液體過量是促使心力衰竭惡化的關鍵因素，利尿是心力衰竭的常規療法，因此具有減少液體體積的藥物，如 SGLT2 抑制劑，可能具有有益的作用。

　　達格列凈具有降低液體容積的作用，可能有益于減少心力衰竭風險。對達格列凈進行的臨床試驗結果表明，達格列凈治療患者因心力衰竭住院的可能性降低。但是，SGLT2 抑制劑對心力衰竭的影響仍有待更多的臨床研究。