銅促進炎癥產生機制，有望開發抗擊炎癥和癌癥的新療法

　　炎癥是一種復雜的生物過程，可以根除病原體并促進受損組織的修復。然而，免疫系統失調會導致炎癥不受控制，反而產生病變。炎癥也與癌癥有關。炎癥的分子機制并不完全了解，因此開發針對炎癥的新藥面臨著重大挑戰。

　　早在2020年，法國國家科學研究中心研究主任、居里研究所細胞與化學生物學實驗室化學生物學團隊負責人Rapha?l Rodriguez博士就對一種名為CD44的膜受體有了新的認識，該膜受體標志著免疫反應、炎癥和癌癥進展。

　　Rodriquez博士和他的團隊發現了CD44有助于將鐵輸入細胞，引發一系列反應，導致參與這種輸入過程的基因被激活。他解釋說，“這是一種細胞可塑性現象，我們繼續研究，以便探究其他可能被CD44內化的金屬，特別是銅。”

　　銅導致表觀遺傳學改變

　　如今，在一項新的研究中，Rodriquez博士和他的同事們達到了一個新的里程碑。他們成功確定了一條涉及銅的可導致巨噬細胞中促炎性基因表達的信號傳導通路，其中巨噬細胞存在于所有組織中，在先天免疫中發揮著重要作用。相關研究結果于2023年4月26日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation”。

　　一旦在巨噬細胞中內化，銅就會進入線粒體（負責細胞呼吸和能量產生的細胞器），在那里它催化NADH氧化為NAD+（某些酶發揮活性所需的分子）。細胞中NAD+的增加使得某些參與產生對表觀遺傳調節至關重要的代謝物的酶被激活。因此，這些代謝物有助于激活參與炎癥的基因。

　　炎癥和癌癥：共同的分子機制

　　這些作者并沒有就此止步，他們還從二甲雙胍（metformin）的結構中得到啟發，設計了能夠與銅結合的分子。通過在急性炎癥模型上測試這些新分子，他們發現二甲雙胍的一種合成二聚體---LCC-12（也被稱為Supformin）---減少了巨噬細胞的激活并減弱了炎癥。Rodriguez博士解釋說，“我們的研究使我們能夠開發一種使細胞代謝機制中的銅化學反應失活從而阻斷參與炎癥的基因表達的藥物原型。”

　　CD44介導銅的攝取。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06017-4。

　　最后，他們將這種治療策略應用于發生上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）的癌癥細胞模型。Supformin再次阻止了這種細胞機制，從而阻止了細胞轉化。Rodriguez博士解釋說，“癌細胞中激活的基因與免疫細胞中表達的基因不一樣，但導致表觀遺傳學改變的一系列反應是相同的。因此，這些結果揭示了銅在癌細胞中的作用以及它們獲得轉移性的能力。”

　　Rodriguez博士總結說，“我們的研究揭示了炎癥和癌癥過程依賴于類似的分子機制，因此在未來可以從類似的創新療法中受益，比如利用Supformin進行測試的那樣。”