我國學者在人工智能輔助抗體設計領域取得新進展

圖 研究成果MEAN與美國麻省理工學院RefineGNN的對比。（A）CDR-H3對比。圖中灰色部分表示抗原，綠色和紅色表示抗體的重鏈和輕鏈，左下角是真實的氨基酸序列以及算法生成的氨基酸序列，圖中方框的地方是算法生成的CDR-H3的3維結構。（B）親和力對比。圖中綠色區域是數據集中原始抗體針對目標抗原的親和力密度分布曲線，橙色和藍色區域分別是RefineGNN和MEAN對抗體進行優化后的親和力密度分布曲線

　　在國家自然科學基金項目（批準號：61925601、62006137）資助下，清華大學計算機科學與技術系、智能產業研究院劉洋教授課題組與中國人民大學高瓴人工智能學院黃文炳助理教授合作，在人工智能輔助抗體設計領域取得新進展，相關研究成果以“基于三維等變圖翻譯的條件式抗體設計（Conditional Antibody Design as 3D Equivariant Graph Translation）”為題，于2023年3月21日獲得人工智能領域重要國際會議ICLR 2023杰出論文提名（Outstanding Paper Honorable Mention）。論文鏈接：https://openreview.net/pdf?id=LFHFQbjxIiP。

　　抗體是免疫系統用來鑒別和中和外來細菌、病毒等病原體的大型Y形蛋白質，抗體類藥物在自身免疫疾病和癌癥的治療中發揮了不可估量的重要作用。抗體的設計和優化極具挑戰性，主要體現在三個方面：首先，氨基酸序列的搜索空間巨大，每個CDR的氨基酸組合共有約1萬億種可能性，而抗體設計需要考慮多個CDR；其次，抗體結構存在復雜的內外部物理作用，抗體在自身氨基酸相互作用下形成的三維結構需要與抗原特別是其表位的三維結構緊密結合；最后，抗體設計需要遵循物理定律的對稱性，不應受三維坐標系的平移和旋轉影響。

　　團隊提出了一種基于深度學習的抗體設計方法——多通道等變注意力網絡（Multichannel Equivariant Attentive Network, 簡稱MEAN）。該方法巧妙地借鑒端到端神經機器翻譯技術的核心思想，將抗體生成視為三維等變圖翻譯問題：給定抗體-抗原三維復合體，輸出抗體CDR區域一維氨基酸序列和對接后的三維結構。MEAN利用等變圖神經網絡直接在三維空間處理蛋白質結構，有效克服了傳統方法僅能在預處理階段納入三維結構信息的局限性，通過充分利用目標抗原的完整信息和抗體的完整可變區域對抗體的復雜內外部物理作用進行建模，高效同步生成滿足物理定律對稱性的抗體CDR區域一維序列和三維結構，具有很強的抗原靶向特性、表達能力和泛化能力。在靶向抗原的抗體設計任務上，MEAN的CDR氨基酸重構精度比麻省理工學院提出的RefineGNN提高了23%。在親和力優化任務上，MEAN優化后抗體的吉布斯自由能差變化ddG比RefineGNN提高了34%。圖（A）對比了MEAN與RefineGNN的差異，MEAN生成的CDR氨基酸序列“ANGDGDY”更接近真實序列“ANWAGDY”，對應的三維結構與真實結構幾乎完全重合。圖（B）展示了兩種方法優化后的抗體對目標抗原的親和力值分布，與原始抗體（即RAbD）的親和力相比，經過MEAN優化后的抗體，親和力得到大幅度提升（親和力值越小表示結果越好），顯著超過了RefineGNN。