新發現：心臟畸形的新遺傳因素

　　近日，國際著名期刊《eLife》正式發表了國家兒童醫學中心（上海）、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心傅啟華教授團隊和張臻研究員團隊的合作研究成果“ SORBS2 is a genetic factor contributing to cardiac malformation of 4q deletion syndrome patients."（https://elifesciences.org/articles/67481）。《eLife》在同期刊發報道“Researchers identify gene linked to congenital heart disease”（https://elifesciences.org/for-the-press/6448b9f1/researchers-identify-gene-linked-to-congenital-heart-disease）。傅啟華課題組長期從事先天性心臟病(先心病)的遺傳學研究，前期通過檢測先心病人中拷貝數變異情況，發現4號染色體長臂(4q35.1)片段缺失與先心病相關。與已報道的多數4q片段缺失不同，這些4q末端缺失多不包含已知的先心病致病基因，因此推測該缺失片段中可能包括新的先心病致病基因。2012年曾有文獻報道一例罕見的4q小片段缺失病例，提示其中的SORBS2基因可能與先心病相關。然而，之后沒有更多證據證實或否認SORBS2與先心病的關聯。為此，傅啟華與張臻課題組合作，通過胚胎干細胞定向分化體系、Sorbs2敲除小鼠模型以及先心病患者靶向測序等多個研究途徑來確認SORBS2缺失的致病性。研究發現，敲低SORBS2不僅可造成心肌細胞外形和肌節結構改變，而且可以影響心臟祖細胞發育，導致分化生成的心肌數目減少；在Sorbs2敲除小鼠中，發現房間隔缺損或雙房間隔等房間隔發育異常表型。課題組的進一步研究，解析了體外細胞分化模型和小鼠胚胎中SORBS2敲低或缺失導致的基因表達及蛋白水平的改變，闡明了SORBS2功能缺失導致心臟結構畸形發生的分子機制。

　　先天性心臟病是最常見的出生缺陷，是現階段面臨的重大公共衛生問題。然而先天性心臟病是多基因疾病，個案的發病原因往往難以確定。要解決這一難題，首先需要盡可能地發現先心病相關基因，尤其是常規遺傳研究方法難以發現的弱效致病基因。SORBS2缺失與先心病的可能關聯在近十年里一直沒有明確證明，這項研究從疾病群體、動物以及細胞水平提供了多重證據，證實了SORBS2是先心病的致病基因并闡明了其致病機制，這為更多地發現先心病的弱效致病基因提供了借鑒。此外，課題組在少數SORBS2敲除小鼠中發現存在雙房間隔畸形。雙房間隔畸形是一種極為罕見的心臟畸形，被認為與反常性血栓栓塞(paradoxical thromboembolism)的發生相關，然而畸形發生原因不明。該發現為這一畸形的發生提供了可能的解釋。