性別對健康的影響到底有多大？《柳葉刀》全面綜述說了

　　男女生理上“有別”是不爭的事實。正確面對以及認識男性和女性在生理學以及病理學上的差異，能幫助我們提供更有針對性的醫療服務，也是促進男女“健康”平等的必要條件之一。

　　近日，頂級醫學期刊《柳葉刀》刊登了一項綜述，由美國、英國、瑞典、意大利與德國多所大學以及研究機構的學者聯合發表，詳盡討論了不同性別個體在健康、疾病以及診療方面的差異。

　　為什么要研究”男女有別”？

　　由于種種客觀因素，”男女有別”的問題在醫學研究數據獲取階段就已經出現。

　　在動物實驗階段，由于雌性動物體內的激素波動，大量臨床前研究者優先選用結果更加穩定的雄性動物。而在臨床層面，由于承擔著孕育的重要生理過程以及激素波動帶來的不確定性，女性也更少成為藥物的試驗對象。盡管越來越多的科學期刊與研究機構要求在動物實驗與臨床研究中納入混合性別的研究對象，但依舊有大量研究難以完全做到這一點。

　　醫學研究中女性數據缺乏的影響是巨大的。2001年，美國一項報告指出，1997年至2000年退市的10個藥品中，有8個是由于”對女性的危害高于對男性的危害”。所以，了解男女之間在流行病學、病理生理學、臨床特征、疾病進程以及對治療反應等各方面的差異，對新藥研發和臨床實踐至關重要。

　　“男女有別”的醫學基礎

　　在中學時期，我們就知道造成男女不同的最根本原因就是性染色體的存在。

　　Y染色體攜帶著一些功能特殊基因，讓胚胎發育出男性的特征，同時，男性體內只有一條來自母親的X染色體。Y染色體上的特殊基因會給某些疾病帶來更高的風險，而X染色體的單一來源也可能讓某些重要基因的表達不足或者偏高。反觀女性，X染色體上的基因多樣性更豐富，這也許會增加疾病發病率，也可能帶來好處。這些遺傳學差異不僅影響男女所患疾病的種類，還會影響發病率、臨床特征以及病情輕重，甚至影響治療。

　　除此之外，男女在生活習慣上也天差地別。比如男性更容易抽煙和酗酒，女性更注重保養與衛生，這自然也會對健康產生影響；醫療系統在面對不同性別的病人時，應對方法也不盡相同。

　　不難理解，在不同疾病中，都存在性別差異帶來的深遠影響。

　　心臟病

　　心臟病是人類健康的頭號殺手。在2017年的美國，24.2%的男性死亡是由心臟病導致的，而女性中的這個數字為21.8%。盡管比例看似相近，實際性別差異卻是巨大的。

　　其中，缺血性心臟病（IHD）與心力衰竭是心臟病致死的主要原因。

　　對IHD而言，女性患病的年齡明顯更大，這首先是因為雌激素對心血管的保護作用；其次，女性大多因小血管閉塞導致心肌缺血，而男性大多是因為大血管閉塞。這讓女性IHD的診斷更加困難，變相“延遲”了女性IHD的發病時間。如果針對女性開發新的檢測、診斷方法，或許會因為提前發現疾病而拯救很多女性患者的生命。

　　而對于心衰，女性中的65歲以上老年患者數量遠遠高于男性。盡管心肌缺血導致的心衰在女性中更少，女性卻更容易在高血壓與糖尿病的影響下發生心衰。與此同時，由于雌激素的抗炎癥與抗纖維化作用，以及睪丸酮在心臟再生中的負面影響，女性發病后的心臟修復效果遠遠好于男性。這讓為不同性別的心衰病人提供不同治療方法變得尤為重要。

　　現有治療指南并沒有對性別作出明顯區分，但已經有研究證明，在心臟病治療中，女性達到最佳生存概率所需的多種藥物劑量都顯著低于男性所需劑量。由于缺乏女性臨床試驗數據，進一步限制了相關藥物的使用，女性的心梗治療質量也低于男性。

　　癌癥

　　由癌癥導致的死亡占男性死亡的21.9%，占女性的20.7%。百分比上的差距依然不大，但不同性別所患癌癥種類不盡相同。比如女性的乳腺癌與男性的前列腺癌。男女共患的非生殖系統癌癥也表現出了明顯的性別差異。

　　具體到不同的癌癥種類來說，除了非吸煙者中的甲狀腺癌，肺癌以及腦膜瘤在女性中的發病率更高，很多癌癥中男性的發病率遠遠高于女性，比例高達2：1，咽喉癌、膀胱癌的男女比例更是達到了驚人的4：1。

　　一些癌癥男女發病部位或是生存預后也不同，比如女性結腸癌患病率更低，但結腸癌更容易發生在右側，而右側結腸癌預后通常更差；再比如，男性患上的膠質母細胞瘤往往更惡性。

　　這種差異部分是由于吸煙、飲酒等生活方式導致的。但去除生活方式影響后，男性依舊有更高的患癌概率。這是因為女性體內擁有更多X染色體上抑癌基因的表達；而男性Y染色體則攜帶一些原癌基因，睪丸酮還會增強染色質的重塑，這也會進一步提高男性的患癌概率。

　　在治療層面，在黑色素瘤與非小細胞肺癌中，最近大熱的免疫檢查點抑制劑對男性的效果更好；由于男女之間的藥物代謝調節網絡的差異，女性在結腸癌治療中獲得的效果更好。因此，制定性別特異性的方案在今后的癌癥治療中必不可少。

　　慢性呼吸道疾病

　　由慢性呼吸道疾病導致的死亡占男性死亡的6.2%，占女性的5.2%。

　　去除吸煙的影響后，非吸煙女性患慢阻肺（COPD）的概率明顯高于男性，且早期發病的概率以及嚴重程度也更高。抽煙狀況相同的情況下，女性也更容易發病及產生肺氣腫。這些差別可能是由女性肺部在子宮中發育時的改變所導致的，妊娠期哮喘以及抽煙等還會進一步增加風險。這也意味著空氣污染對女性的傷害更大。

　　在哮喘方面，盡管男孩患哮喘的概率顯著更高，但這可能是由于男孩更容易接觸到室外誘發哮喘的因素。在青春期后，女性患哮喘的概率開始高于男性。在經期與孕期，女性的哮喘癥狀也會加重。有研究證明雌激素會加重哮喘炎癥，而雄激素反之。

　　在治療層面，由于雌激素對COPD起保護作用，女性在停經后COPD會加速惡化，對該階段病情應格外注意。萬幸的是，由于女性表達更多的M受體，她們對抗膽堿（M受體拮抗劑）治療的反應好于男性。

　　中風

　　因中風死亡的女性比例顯著高于男性（6.2% vs 4.3%）。這可能是女性的平均壽命更長。但女性患缺血性中風的風險，隨年齡的增長速度遠遠大于男性，并在大于80歲的人群中顯著更高。這或與具有保護作用的雌激素隨著年齡增長而減少有關。懷孕、避孕藥、妊娠期糖尿病、高血壓以及肥胖等都會顯著增加女性的缺血性中風風險。

　　盡管有證據證明阿司匹林對女性在缺血性中風上的保護作用更好，但對女性的治療依舊不充分。由于女性患病時年齡偏大，她們更少接受溶栓及血栓切除術的治療，針對女性開發更好的中風藥物迫在眉睫。

　　阿爾茨海默病

　　因阿爾茨海默病（AD）去世的女性占6.1%，是男性（2.6%）的兩倍以上。約三分之二的AD患者是女性。

　　作為一種神經退行性疾病，該現象也與女性壽命更長有關。但另一方面，對于AD的重要致病因子APOE4-ε突變而言，65-75歲的女性攜帶者患上AD的風險是同年齡段男性攜帶者的4倍。全年齡段上，男性雙APOE4-ε拷貝攜帶者的風險與女性單APOE4-ε攜帶者的風險類似，證明在年齡的影響之外，女性更容易患上AD。而孕期高血壓、雙側卵巢切除以及更年期激素治療也會進一步增加女性的患病率。

　　糖尿病

　　男性和女性死于2型糖尿病的比例分別為2.7%與3.2%，女性稍高。不同性別患上2型糖尿病的整體概率相似，但存在年齡差異：女性在年輕時患2型糖尿病的概率遠高于男性，這種差距在中年期出現了反轉，在晚年又接近相同。

　　從疾病表現來看，性別差異主要出現在糖尿病前期。在這個階段，男性更多出現空腹血糖的上升，而女性更多出現胰島素抵抗。所以，糖尿病早期篩查應該根據性別適當調整，或選取受性別影響更小的指標，如糖化血紅蛋白。

　　妊娠期糖尿病的現象也說明了性別可能起到重要作用，而且女性患糖尿病會比男性增加更多的心血管疾病、癌癥、中風以及癡呆癥風險。這也導致女性接受2型糖尿病治療后的效果不如男性。所以女性應該更加注重控制由不良生活習慣導致的糖尿病風險。

　　流感與肺炎

　　流感與肺炎造成了2.1%的女性死亡以及1.8%的男性死亡。盡管男孩更容易受流感影響，但在青春期到停經之間，女性的癥狀嚴重程度和死亡率都更高。決定病情的不僅有病毒增殖，還有人體的免疫應答，以及潛在負面作用。成年女性癥狀更嚴重，原因可能在于免疫系統特點，后者可能與睪丸酮的保護作用有關。

　　但肺炎對男性造成了更多的傷害，這個現象在嬰兒與老人中尤為明顯。在急性肺炎中，男性的死亡率與預后都更加糟糕。這或許與女性雙X染色體中更豐富的基因所帶來的抵抗力有關；同時，男性的衛生習慣整體水平不如女性。

　　正在肆虐的新冠病毒疾病也是如此，近期《自然》一篇論文就指出男性受新冠病毒的影響更大，性別所造成的免疫響應差異使得使得男性與女性感染新冠后的病情發展截然不同。

　　在預防層面，女性在接種流感疫苗后產生的抗體滴度顯著高于男性，這可能與X染色體相關的B淋巴細胞表面的免疫受體有關，雌激素也可能參與到高抗體濃度的表達。